La protéine matricellulaire hevin dans la plasticité de la récompense – Astrohevin

La dépendance aux drogues est un trouble chronique récidivant caractérisé par la compulsion à prendre ou à rechercher des drogues d'abus, avec des conséquences cliniques, sociales et économiques considérables. Malgré l'existence de psychothérapies et de certaines thérapies médicamenteuses, jusqu'à 60 % des patients rechutent. L'identification des mécanismes qui sous-tendent la sensibilité et la rechute aux drogues est un défi majeur pour la recherche en santé mentale. Au niveau cellulaire et moléculaire, la dépendance aux drogues se caractérise par des modifications de l'activité des circuits limbiques du cerveau impliquant des altérations de la plasticité synaptique et structurelle. La compréhension des processus neuronaux qui sous-tendent ces changements s'est progressivement élargie pour inclure la régulation astrocytaire de la fonction neuronale. De plus en plus d’évidences suggèrent que les protéines matricellulaires, des composants de la matrice extracellulaire sécrétés par les astrocytes, régulent l'architecture et la fonction des synapses. Cependant, leur rôle dans la neuroplasticité adulte et plus spécifiquement dans la pathophysiologie de la dépendance aux drogues commence tout juste à être exploré. Nous avons récemment rapporté des effets importants de la cocaïne sur les signaux calciques dans les astrocytes caractérisés par la photométrie à fibres in vivo. Les signaux calciques astrocytaires dans le noyau accumbens (NAc) sont nécessaires à l'acquisition d'un comportement de recherche de cocaïne. Plus important encore, nous avons découvert qu'une augmentation évoquée du Ca2+ intracellulaire dans les astrocytes du NAc favorisait l'apprentissage conditionné de la cocaïne et que cet effet nécessitait la protéine matricellulaire hevin. Contrairement à d'autres protéines matricellulaires, hevin est exprimée dans le cerveau adulte, dans tous les astrocytes et les interneurones à parvalbumine. Hevin est induite dans le NAc par les drogues d'abus et d'autres stimuli émotionnels tels que le stress social. Sa surexpression favorise la motivation, la résilience au stress et a une activité antidépressive. En outre, hevin a été impliquée dans la synaptogenèse des synapses glutamatergiques. En utilisant une stratégie d’ARN interférant de hevin, nous avons montré que l'expression de hevin dans les astrocytes accumbens de souris adultes est nécessaire pour les propriétés renforçantes de la cocaïne. En outre, la diminution de l’expression de hevin bloque l'augmentation de la densité des épines et de la plasticité synaptique induite par la cocaïne dans les neurones épineux moyens du NAc. D'un point de vue mécanistique, nos données suggèrent que l'augmentation de Ca2+ induite par la cocaïne dans les astrocytes peut réguler la sécrétion de hevin, qui à son tour modifie les synapses glutamatergiques cortico-striatales, régulant ainsi les processus de récompense et de la dépendance.
L'objectif de notre projet est de décrypter le mécanisme d'action de hevin dans la neuroplasticité des propriétés renforçantes de la cocaïne. Nous déterminerons la nature des vésicules contenant hevin, la dynamique de la sécrétion de hevin et les molécules extracellulaires qui déclenchent sa sécrétion. Nous caractériserons le rôle de hevin dans la formation des synapses tripartites cortico-accumbens et dans l'activité neuronale des MSN. En outre, nous identifierons les partenaires de hevin qui assurent les propriétés cellulaires et renforçantes de la cocaïne. Nos multiples approches permettront d'acquérir de nouvelles connaissances sur les mécanismes qui sous-tendent le rôle de hevin dans la plasticité synaptique nécessaire à l'apprentissage associatif de la cocaïne. La compréhension de ces processus peut aider à développer des thérapies pour les personnes souffrant de toxicomanie et fera progresser fondamentalement le domaine des bases neuronales et gliales de l'apprentissage et de la mémoire.