Mécanisme ionique de l'acceleration de la fréquence cardiaque – IFOR

L’accélération de la fréquence cardiaque induite par les catécholamines sur l’activité pace-maker du nœud sino-atrial (NSA) constitue la réponse « fight-or-flight » (FFR), par suite d’une augmentation de l’activité physique ou à une situation de stress. La capacité du NSA à générer la FFR décline avec le vieillissement et peut dégénérer en bradycardie nécessitant l’implantation d’un pacemaker électronique. L’activité pace-maker du NSA est générée par une interaction fonctionnelle entre l’activité des canaux ioniques et de la dynamique du calcium intracellulaire générée par les récepteurs à la ryanodine (RyR2). Au cours de la FFR, les catecholamines se lient aux récepteurs beta-adrénergiques activant la voie de signalisation de l’AMPc et de la protéine kinase A (PKA), ce qui aboutit à la phosphorylation des canaux ioniques et des protéines régulant l’homéostasie du calcium intracellulaire. Toutefois, les approches visant à supprimer la FFR du NSA par la manipulation des canaux ou des RyR2 ont échouées jusqu’à présent. Par conséquent, dans « l’état de l’art » de ce domaine de recherche nous ne savons pas quel(s) canal-aux génèrent la FFR. Ceci ralentit le développement d’outils pharmacologiques pour réduire la nécessité d’implantation des pacemakers dans la population âgée. Mis à part les canaux activés par l’hyperpolarisation f-(HCN4), les cellules pacemaker du NSA différent des myocytes du myocarde de travail quant à l’expression des canaux calciques voltage-dépendants. En effets, tandis que le myocarde exprime seulement les canaux de type L-Cav1.2, le NSA exprime aussi les canaux L-Cav1.3. Récemment, les partenaires du consortium ont obtenu des résultats importants qui montrent que le ciblage joint des canaux activés par l’hyperpolarisation HCN4 et les canaux calciques de type L- Cav1.3 empêche la FFR du NSA, suggérant que les RyR2 opèrent en aval de Cav1.3 dans la génération de la FFR. Dans ce programme de recherche, nous utiliserons une collection unique de souris et lapins génétiquement modifiés dans lesquelles la contribution de Cav1.3 (souris), RyR2 (souris et lapin), ainsi que des canaux HCN4 (souris) à la FFR a été altérée. Notre consortium poursuivra les objectifs suivants: (i) Identifier les rôles spécifiques des canaux Cav1.3 et HCN4 dans la génération de la FFR du NSA. (ii) Comprendre le rôle de la régulation de Cav1.3 par la PKA au cours de la FFR. (iii) Comprendre le rôle de la phosphorylation par la PKA de RyR2 dans la FFR du NSA. (iv). Comprendre le rôle de Cav1.3 dans la régulation de RyR2 par la voie AMPc/PKA au cours de la FFR du NSA. (v). Transférer nos résultats sur le rôle de Cav1.3 et HCN4 dans un mammifère de moyenne taille en utilisant des lapins transgéniques modèles de bradycardie et mort subite. La FFR du NSA de ces souris sera explorée in vivo et in vitro à l’aide de l’ECG télémétrique, la cartographie optique du NSA, l’électrophysiologie des cellules isolées du NSA et l’imagerie du calcium. Ce projet permettra de clarifier les étapes critiques de la signalisation beta-adrénergique du NSA mettant en jeu les canaux ioniques et les RyR2 dans la génération de la FFR.