Synthèse de phosphoramidites fluorés pour le développement de nouveaux oligonucléotides présentant une bonne stabilité thermique et pénétration cellulaire – FluoPHOS

La perturbation du transfert de l’information ge´ne´tique via l’utilisation d’acides nucle´iques est une strate´gie the´rapeutique tre`s employe´e dans le traitement de diverses pathologies. Cependant, ces bio-me´dicaments aux forts potentiels pre´sentent encore quelques limitations. Dans ce domaine, les principaux challenges a` relever restent la conception d’analogues d’oligonucle´otides pre´sentant une bonne stabilite´ thermique, me´tabolique et une grande pe´ne´tration cellulaire. Cette the´matique de recherche est en plein essor et le projet que nous proposons s’inscrit dans cette dynamique tre`s prometteuse. Il vise à développer de nouvelles séries d'oligonucléotides capables de contourner les principales limitations rencontrées par les acides nucléiques thérapeutiques. Devant l'importance de l'atome de fluor en chimie médicinale, nous nous intéresserons plus particulièrement au développement de nouveaux analogues fluore´s d’oligonucle´otides qui restent encore peu exploités à ce jour. Différents groupements organofluorés seront alors introduits en position 2' des nucléosides afin d'augmenter la stabilite´ thermique/me´tabolique et accroître la pe´ne´tration cellulaire. Pour préparer ces molécules, la synthèse automatisée d'oligonucléotides via la stratégie phosphoramidite sera explorée. Pour cela, de nouvelles méthodologies de synthèse, basées sur une approche ionique et radicalaire, seront tout d'abord développées afin d'accéder efficacement aux différents phosphoramidites fluorés en série A, C, G et U. Ces derniers seront ensuite incorporés dans diverses séquences modèles (siRNA et miRNA) pour en étudier leurs propriétés physico-chimiques et biologiques.