Prédiction de la réponse aux traitements systémiques du carcinome hépatocellulaire – SYSTHEC

Pour répondre à ces questions, nous avons constitué plusieurs cohortes de patients atteints de CHC avancé, traités soit par immunothérapie (atezolizumab-bevacizumab), soit par thérapie ciblée (sorafenib), soit par une autre immunothérapie (nivolumab) dans le cadre d'un essai clinique.

Sur les échantillons tumoraux congelés de plus de 250 patients, nous avons réalisé un séquençage complet du matériel génétique de la tumeur (ADN et ARN) afin d'identifier les mutations, les altérations génétiques et l'activité des gènes associées à la réponse ou à la résistance aux traitements. Nous avons également étudié les cellules immunitaires présentes dans la tumeur.

En parallèle, des médecins pathologistes ont réexaminé au microscope les tissus tumoraux de patients avec CHC pour rechercher des caractéristiques visuelles associées à la réponse au traitement, tandis que des radiologues ont analysé les images scanner et IRM de ces patients pour identifier des signes prédictifs visibles avant traitement.

Enfin, pour un sous-groupe de patients traités dans un essai clinique combinant immunothérapie et une technique de destruction locale de la tumeur (électroporation irréversible), nous avons comparé des échantillons prélevés avant et après traitement, afin de suivre en temps réel comment la tumeur évolue et s'adapte au traitement.

Nos travaux ont permis plusieurs avancées majeures. Nous avons montré que la présence d'un certain type de cellules immunitaires (les lymphocytes T gamma-delta) dans le sang et la tumeur est associée à une meilleure réponse à l'immunothérapie, ce qui pourrait à terme servir de test prédictif simple.

En analysant le génome de tumeurs de patients avec CHC ne répondant plus aux traitements habituels, nous avons identifié une anomalie génétique pouvant être ciblée par un médicament chez près de deux tiers d'entre eux ; parmi les patients ayant reçu un traitement adapté à cette anomalie, un tiers a vu sa maladie stabilisée, avec un net bénéfice en termes de survie sans progression.

Nous avons également découvert que la procalcitonine, une protéine habituellement utilisée pour détecter les infections, est produite en excès par un sous-type rare de cancer du foie touchant des patients jeunes sans maladie hépatique sous-jacente (le carcinome fibrolamellaire). Ce marqueur, facilement dosable dans le sang, peut aider au diagnostic et au suivi de ces patients.

Par ailleurs, l'analyse de l'ADN tumoral circulant dans le sang s'est révélée être un outil prometteur pour évaluer le pronostic des patients, et une étude par intelligence artificielle appliquée à l'imagerie médicale a permis de développer des outils capables de prédire l'évolution de la maladie sans geste invasif.

Ces résultats ouvrent la voie à une médecine plus personnalisée du cancer du foie, où le traitement pourrait être choisi en fonction des caractéristiques précises de chaque tumeur (génétique, aspect au microscope, imagerie), plutôt que de manière identique pour tous les patients.

Les marqueurs identifiés au cours du projet vont maintenant être testés de façon prospective dans un nouvel essai clinique national, l'essai randomisé multicentrique français de phase 2 TRIPLET, qui compare différentes combinaisons d'immunothérapies chez des patients atteints de cancer du foie avancé. L'objectif à terme est de proposer, pour chaque patient, le traitement qui a le plus de chances de fonctionner, en s'appuyant sur une analyse combinée du sang, de la tumeur et de l'imagerie.

Contexte: La combinaison d’immunothérapie (atezolizumab) et d’anticorps anti-angiogénique (bevacizumab) est le traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé tandis que les inhibiteurs de tyrosine kinase (sorafenib/lenvatinib) sont utilisés en seconde ligne. Toutefois, aucun biomarqueur n’est utilisé pour guider l’utilisation de ces traitements.

But: nous voulons prédire la réponse à la combinaison atezolizumab/bevacizumab en effectuant une analyse de la tumeur par une approche multimodale dynamique (immuno-génomique, histologie, radiologie) et comparer avec les mêmes analyses chez les patients sous inhibiteurs de tyrosine kinase (sorafenib/lenvatinib).

Méthodes: Nous analyserons par whole-exome et RNA sequencing 120 CHC de patients traités par atezolizumab/bevacizumab et sorafenib afin d’identifier des altérations génétiques, un profil transcriptomique et immunologique associées à la réponse à ses traitements systémiques. Ses résultats seront validés dans une cohorte de 110 patients. Nous effectuerons une analyse histologique et immunohistochimique des tumeurs ainsi que des caractéristiques radiologiques chez 140 patients traités par atezolizumab/bevacizumab ou sorafenib et corrélerons ses données avec la réponse radiologique et la survie. Les résultats seront validés dans une seconde série de patients. Nous effectuerons une analyse immuno-génomique de biopsies tumorales effectuées avant et après un traitement par nivolumab (50 patients) et lenvatinib (50 patients) dans deux essais de phase 2 afin d’évaluer l’hétérogénéité génomique temporelle.

Résultats attendus : Nous voulons proposer une médecine de précision chez les patients avec CHC avancés traités par immunothérapie et inhibiteurs de tyrosine kinase en utilisant une approche hybride multimodale dynamique moléculaire, anatomopathologique et radiologique.