Contrôle post-transcriptionnel du développement et de la fonction des lymphocytes T par les protéines de liaison à l'ARN TIA1 et TIAL1 – TregbyRNA

Les réponses des lymphocytes T contre les pathogènes exigent une régulation hautement dynamique des programmes génétiques pour la production de cytokines, chimiokines et molécules cytotoxiques. Les mécanismes transcriptionnels qui contrôlent la différenciation et l'activation des cellules T sont bien étudiés, mais les études génétiques montrent une très faible corrélation entre l'ARNm et l'abondance des protéines dans les cellules T.
Nos étudies préliminaires montrent que la régulation post-transcriptionnelle par les protéines de liaison à l'ARN TIA1 et TIAL1 joue un rôle fondamental dans le développement et l'activation des lymphocytes T. Notre hypothèse est que TIA1 et TIAL1 font parties d’un programme de régulation post-transcriptionnelle qui contrôle le transcriptome des cellules T après l’activation par le TCR. TIA1 et TIAL1 se lient aux éléments riches en U présents dans les introns et les 3'UTR pour moduler l'épissage de l'ARN et/ou sa traduction en protéine. Dans ce projet, nous combinerons l'utilisation de modèles de souris knock-out conditionnels et l'analyse in-vivo des interactions protéine:ARN pour identifier les ARN et les programmes génétiques clés contrôlés par TIA1 et TIAL1 pendant le développement et l'activation des lymphocytes T, ainsi que les conséquences fonctionnelles de la suppression de TIA1 et TIAL1 dans différents modèles de maladie.
L'immunothérapie par lymphocytes T est maintenant un traitement de référence contre plusieurs maladies auto-immunes et cancers. Cependant, son efficacité diminue à cause de la tolérance immunologique et l'immunosuppression associée à la maladie. Donc, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans l'activation et la fonction des cellules T permettra d’identifier de nouvelles stratégies médiées par l'ARN dans un but thérapeutique.