Acide rétinoïque et différenciation des gamètes – ARDIGAM

Dans le testicule des mammifères, la pérennité de la spermatogenèse repose sur les spermatogonies (SG), dont certaines doivent faire souche. Une proportion de leur cellules filles restent souches (pour assurer l'auto-renouvellement), tandis qu’une autre proportion prolifère pour amplifier la population de SG, lesquelles se différencient ensuite. Plus tard, les SG différenciées entrent en méiose, subissent la recombinaison génétique et divisent par deux le nombre de chromosomes pour produire des gamètes haploïdes (les spermatozoïdes). La fertilité mâle dépend non seulement du maintien et de la différenciation des SG, mais aussi de la libération des spermatozoïdes. Des études génétiques et pharmacologiques chez la souris ont révélé que l'acide rétinoïque (ATRA, le métabolite actif de la vitamine A) et ses récepteurs nucléaires (RARA, RARB et RARG) sont des acteurs majeurs de la spermatogenèse. Notre projet ARDIGAM vise à démontrer que des populations distinctes de SG sont essentielles à la perpétuation de la spermatogenèse et à élucider comment RARA dans les cellules somatiques de soutien (cellules de Sertoli, SC) et RARG dans les SG contrôlent ensemble le destin de chaque population (objectif #1). Il a aussi pour objectif de démontrer que l'ATRA agit dans les SC en activant et réprimant, successivement, l’expression des gènes requis pour la production et la libération des spermatozoïdes (objectif #2). Pour ce faire, nous disposons d'une collection, unique au monde par sa diversité, de souris mutantes chez lesquelles un ou plusieurs acteurs de la voie de signalisation de l'ATRA sont neutralisés. Nous utiliserons une approche innovante permettant de capturer simultanément les signatures transcriptomiques et épigénétiques dans chaque SG et SC, sur des milliers de cellules. Au-delà de la gamétogenèse et du traitement de l'infertilité masculine, notre projet aidera à comprendre comment l'ATRA peut contrôler la différenciation des populations de cellules souches.