Des long ARNs non codant dans la régulation domaine-spécifique et la répression génique au niveau des loci soumis à l'empreinte. – IMP-domain

L'empreinte génomique est le phénomène épigénétique chez les mammifères dans lequel l’expression mono-allélique des gènes est dictée par leur origine parentale. Les gènes soumis à l’empreinte jouent des rôles clés dans le développement, la croissance et le comportement. Leur perturbation épigénétique conduit à des maladies congénitales. La plupart sont regroupés en clusters occupant de larges domaines. Il reste néanmoins à établir quels éléments régulateurs et structuraux différencient les deux chromosomes parentaux, et quelles sont leurs interdépendances pour assurer l’expression mono-alléliques des gènes soumis à l’empreinte. Basé sur notre travail récent, nous formulons l’hypothèse que des ARN longs non codants (lncRNAs) soumis à l’empreinte sont essentiels dans ce processus. Notre projet IMP-domain répond à cette question par l’utilisation conjointe d’approches à haut-débit et ciblées à un domaine spécifique. A l’aide de cellules de souris pluripotentes et différenciées, nous explorerons les rôles structurels et régulateurs des lncRNAs qui s’accumulent en cis. Leur fonction sera investiguée dans le contexte des domaines d’association topologiques (TADs) ainsi qu’en lien avec le programme de réplication et la localisation sub-nucléaire des loci. Nous formulons l’hypothèse que certaines caractéristiques structurales des lncRNAs sont essentielles pour assurer une régulation en cis à l’échelle du domaine entier, probablement par interaction avec des protéines ou par modulation de la structure 3D de la chromatine. Cette idée sera explorée fonctionnellement par des investigations structurelles suivies de perturbation ciblées des lncRNAs. IMP-domain regroupe trois équipes à expertise complémentaire en empreinte génomique, structure de la chromatine, épigénomique et biophysique des lncRNAs. Nous anticipons que ce projet fournira des éclairages mécanistiques importantes, et améliorera notre compréhension de l’empreinte en situation normale et pathologique.