Activation immunopathologique de la protéine rétrovirale endogène HERV-W par SRAS-CoV-2 chez les patients COVID-19 – COVERI

L'infection par le SRAS-CoV-2 peut entraîner des syndromes hyperimmuns souvent suivis de conséquences fatales chez certains patients. De même, une expression immunopathologique de protéines rétrovirales endogènes a été incriminée dans la pathogenèse de différentes maladies associées à une réponse hyperinflammatoire. Les rétrovirus endogènes humains (HERV) représentent 8% du génome humain et ont été généralement réduits au silence par divers mécanismes évolutifs. Cependant, des copies HERV particulières peuvent être activées par différents virus et leur activation peut conduire à l'expression de protéines immunotoxiques (agoniste TLR4, superantigène). Nos résultats préliminaires ont montré une antigénémie HERV-W ENV très élevée dans les sérums de cas graves de COVID-19 provenant des unités de soins intensifs. Nous proposons d'étudier le mécanisme de cette induction de HERV-W médiée par le SRAS-CoV2 en analysant un plus grand nombre d'échantillons provenant de cohortes multicentriques de patients COVID-19, disponibles dans plusieurs pays européens. Nous allons déterminer le type de cellule responsable de la production de HERV-W et rechercher la voie intracellulaire liée à l'activation de HERV-W induite par le SARS-CoV-2. D'autres protéines éventuellement codées par des éléments rétroviraux endogènes seront également étudiées, en particulier l'enveloppe HERV-K. L'expression de la protéine HERV dans les cellules humaines primaires infectées par le SARS-CoV-2 (par exemple, leucocytes, adipocytes, cellules épithéliales pulmonaires) et les lignées cellulaires in vitro sera analysée. En outre, l'étude de l'expression de HERV-W et HERV-K dans différents types de cellules obtenues à partir de patients COVID-19 sera réalisée et associée à la quantification de l'antigénémie d'enveloppe HERV-W et HERV-K dans les sérums de patients COVID-19, en utilisant la plateforme WES (un système automatisé de tri de taille et d'immunomarquage capillaire) et des anticorps monoclonaux spécifiques aux protéines HERV, développés par Geneuro-Innovation. Cela comprendra l'anticorps parental murin du temelimab, une IgG4 humanisée neutralisant HERV-W ENV avec des essais cliniques de phase 2 déjà réalisés et en cours dans la sclérose en plaques.
Le projet sera réalisé en étroite collaboration entre deux groupes : H. Perron, à Geneuro Innovation, et B. Horvat au Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI) à Lyon, avec des compétences complémentaires et partageant l'objectif commun de développer de nouvelles approches antivirales, y compris celles ciblant les effets immunopathogènes de HERV. Les partenaires partagent une expérience de collaboration à long terme dans le domaine de l'induction de l'expression de HERV par des virus exogènes. Ils ont une excellente expertise dans les études d'implication des HERV dans les maladies (Geneuro Innovation) et dans les études immunovirologiques (CIRI). Le projet devrait fournir une preuve de concept du rôle des protéines HERV, connues pour leur fort effet pro-inflammatoire, dans la genèse des syndromes immunoinflammatoires COVID-19. L'utilisation d'anticorps spécifiques HERV développés par Geneuro Innovation inclura ceux qui sont par la suite été humanisés pour produire des anticorps thérapeutiques. Le temelimab (anti-HERV-W ENV IgG4) pourrait être immédiatement disponible en grande quantité pour une intervention thérapeutique prévenant l'apparition de formes sévères de COVID-19 à médiation immunitaire. Cela permettrait de développer une nouvelle approche dans le traitement des patients infectés par le SRAS-CoV-2.
Les résultats de cette étude de preuve de concept devraient fournir la mise en place critique d'une nouvelle stratégie thérapeutique contre le COVID-19 et ouvrir ainsi de nouvelles perspectives pour prévenir et traiter les complications immunopathologiques de cette maladie infectieuse émergente. Cela devrait également atténuer les conséquences sanitaires de la pandémie actuelle de COVID-19.