Conséquences de l’infection par le SRAS-CoV-2 sur la fonction mitochondriale – CoronaMito

Les mitochondries sont des organites intracellulaires agissant comme des centres métaboliques et des plates-formes de signalisation d'une importance capitale. Les mitochondries régulent diverses réactions homéostatiques liées à la vie et à la mort de la cellule. Les fonctions des mitochondries sont liées à leur morphologie, maintenues par des événements de fusion membranaire et de fission, exécutés par des GTPases de type dynamine. Les virus manipulent souvent la forme et la fonction mitochondriales, afin de faciliter la réplication virale. Notre objectif est d'étudier l'impact de l'infection par le SARS-CoV-2 sur le remodelage morphologique et l'activité des mitochondries. Nos expériences préliminaires montrent que l'infection virale provoque la fragmentation mitochondriale et la mort cellulaire. Le projet vise à découvrir les mécanismes moléculaires sous-jacents et à déterminer les conséquences fonctionnelles du remodelage des mitochondries sur l'homéostasie et le métabolisme cellulaires, la propagation virale et les réponses immunitaires innées. Les deux axes du projet sont:
1. Description de l'impact du SRAS-CoV-2 sur la morphologie et la fonction mitochondriales des cellules infectées : Nous analyserons la forme et la fonction mitochondriales de diverses lignées cellulaires infectées par le SRAS-CoV-2 et des cellules humaines primaires. Nous étudierons également le rôle des mitochondries dans la détection innée du SRAS-CoV-2.
2. Identification les protéines cellulaires régulant la dynamique mitochondriale et leur rôle lors de la réplication virale. Pour déterminer si le rééquilibrage de la dynamique mitochondriale peut atténuer les effets délétères de l'infection par le SARS-CoV-2, nous inhibiterons par Crispr/ Cas9 ou siRNA l’expression des régulateurs essentiels de fission mitochondriale (DRP1, OMA1 et MTFP1) et évaluerons l'impact sur morphologie et fonction mitochondriales, mitophagie, propagation virale, réponse immunitaire innée et viabilité cellulaire. Nous utiliserons également une approche non-ciblée : nous éteindrons individuellement tous les gènes mitochondriaux connus et prédits en utilisant notre bibliothèque de siRNA (mitome, 1532 gènes) dans les cellules cibles avant l'infection par le SARS-CoV-2.

Ce projet devrait permettre une meilleure compréhension des interactions entre le SARS-CoV-2 et les mitochondries.