Bactéries modifiées pour la production et la délivrance d'anti-oxydants à manganèse pour le contrôle de l'inflammation intestinale – MOBIDIC

L’objectif du projet MOBIDIC est de développer une approche innovante de traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) par de nouveaux bio-médicaments oraux. A ce jour, ces maladies restent incurables. L’un des premiers éléments déclencheurs de l’inflammation étant une surproduction d’espèces réactives de l’oxygène, nous proposons de cibler cette étape pour contrôler l'inflammation intestinale au cours des MICI. Pour ce faire, nous concevons des antioxydants métalliques à manganèse (Mn) reproduisant l’activité d’une enzyme de protection contre le stress oxydant : la superoxyde dismutase (SOD). Ces mimes de SOD (SODm) coordonnés au Mn, offrent des possibilités thérapeutiques, et parce qu’ils agissent de façon catalytique, permettent d’envisager une efficacité à faible dose. Il s’agit de petites molécules diffusibles qu’elles soient de nature synthétique (SODm-A) ou peptidique (SODm-P). Ces molécules seront criblées sur des modèles cellulaires, macrophages et cellules de l’épithélium intestinal, représentant les cellules de première ligne de la muqueuse intestinale, capables d’engager une réponse inflammatoire en réponse au stress oxydant. Ce criblage permettra de déterminer les SODm les plus efficaces, c’est-à-dire ayant la meilleure activité anti-inflammatoire après induction d’un stress oxydant. Ces SODm les plus efficaces seront ensuite testés sur modèles murins de colite en les administrant par voie orale dans le but de prévenir la colite. Dans le cadre de cette administration par voie orale, et afin d’éviter la dégradation liée à l’environnement gastrique acide puis biliaire, nous explorerons une délivrance originale utilisant plusieurs bio-technologies. Elles feront l’objet d’un dépôt de brevet et ne peuvent pas être abordées dans un résumé ‘non confidentiel’. Après leur délivrance dans le tube digestif, nous analyserons la capacité de ces SODm (A et P) à se coordonner au Mn(II) in vivo par des approches de spectrométrie de masse. Nous pourrons finement réguler cette coordination en choisissant une voie bio-technologique et/ou un environnement (lumière intestinale) naturellement riches en Mn(II) ou en supplémentant nos systèmes en Mn(II). Nous évaluerons l’effet sur la barrière intestinale (tests de la perméabilité) et sur la réponse inflammatoire (score de colite macro et microscopique, dosage de cytokines et de chimiokines dans les muqueuses et systémiques) de ces SODm ainsi vectorisés dans la lumière intestinale. Enfin, chez des patients atteints de MICI, à l’aide de questionnaires dédiés et au cours d’une étude prospective, nous apprécierons l’acceptabilité de ces nouveaux types de bio-médicaments.