De la synthèse à la validation pré-clinique de ligands fluorés pour le diagnostic des synucléinopathies par imagerie 18F TEP – Syn4Diag

L’imagerie en tomographie par émission de positrons (TEP) est un outil particulièrement pertinent pour l’exploration des maladies neurodégénératives caractérisées par l’accumulation intracérébrale d’agrégats protéiques anormaux. L’objectif du projet SYN4DIAG est de développer un traceur d’imagerie TEP spécifique des agrégats d’alpha-synucléine (a-syn), car aucun n’existe à ce jour. L’exploration de cette cible moléculaire permettra i) d’améliorer le diagnostic précoce et différentiel de la maladie de Parkinson (MP) et des autres synucléinopathies, ii) d’étudier les relations entre les agrégats d’a-syn, l’évolution de la neurodégénérescence et les signes cliniques de la maladie, iii) d’évaluer de nouveaux traitements capables de prévenir ou inhiber la formation d’agrégats d’a-syn.
Le développement d’un tel traceur représente un véritable défi pour plusieurs raisons telles que les similarités structurales qui existent entre les différents types d’agrégats et le fait que l’accumulation d’a-syn s’accompagne souvent de la présence de plaques ß-amyloïdes (Aß) et/ou de tau hyperphosphorylée. De plus, la localisation intracérébrale des dépôts d’a-syn impose d’obtenir un traceur capable de franchir non seulement la barrière hémato-encéphalique (BHE) mais aussi les membranes neuronales et gliales. Un autre point crucial est d’évaluer le candidat dans des modèles in vitro et in vivo suffisamment similaires au processus pathologique humain.
Dans le projet SYN4DIAG, nous proposons d’utiliser du matériel humain dès les premières phases de l’évaluation des nouveaux composés candidats, en évaluant leur affinité et spécificité sur des extraits cérébraux humains enrichis soit en agrégats d’a-syn (échantillons issus de patient atteints de MP) ou d’Aß et de tau (patients atteints de la maladies d’Alzheimer). Grâce à cette approche, nos nouveaux composés apporteront une réponse prometteuse à ce nouveau défi pour améliorer la santé humaine.
Le projet SYN4DIAG est basé sur des résultats prometteurs que nous avons déjà obtenus, et associe quatre équipes complémentaires reconnues en chimie (CNRS-UMR7311, Orléans), dans le domaine de la MP (CNRS-UMR5293, Bordeaux), en imagerie TEP (Inserm U1253, Tours), et un partenaire pour les futures applications cliniques (ToNIC, Inserm/UPS1214, Toulouse).
Les objectifs spécifiques de ce projet sont : i) l’optimisation des structures chimiques de nouveaux ligands fluorés et l’étude des relations structure-activité permettant d’améliorer leur affinité et spécificité pour l’a-syn; ii) l’évaluation in vitro de la liaison de ces nouveaux composés aux différents types d’agrégats (a-syn , Aß, tau) en utilisant une sonde marquée au tritium (3H) que nous avons développée, sur échantillons humains enrichis en ces différents agrégats; iii) la synthèse des précurseurs stables et le marquage au 18F des meilleurs ligands; iv) l’évaluation biologique de ces traceurs in vivo dans des modèles murins, afin de confirmer leur capacité à franchir la BHE et à se lier sur des agrégats d’a-syn humaines exprimées dans ces modèles, v) l’évaluation de ces traceurs par autoradiographie sur coupes cérébrales humaines pathologiques.
Grâce aux résultats attendus du projet SYN4DIAG, la communauté disposera du meilleur candidat traceur TEP de l’a-syn prêt pour les études de toxicité et de première utilisation en clinique, afin d’améliorer le diagnostic, le suivi et l’évaluation des nouveaux traitements des affections neurodégénératives.