Organoïde de tendon pour le criblage de médicaments – TENORS

Les atteintes tendineuses chroniques sont un problème majeur de santé publique. Elles peuvent être causées par une surcharge pondérale, un entrainement trop intensif, une maladie métabolique, le vieillissement ou certains médicaments. L’effet secondaire sur le tissu tendineux de médicaments dédiés au traitement d’autres maladies est souvent sous-estimé et n'est souvent découvert qu'après leur autorisation de mise sur le marché. Les symptômes d’une tendinopathie vont de la douleur à la rupture, qui nécessite alors une prise en charge chirurgicale et une longue rééducation. Dans ce contexte, il parait donc très utile de pouvoir agir de façon préventive, en ayant connaissance de ces effets secondaires et délétères à l’aide de modèles précliniques pertinents.
Dans le projet TENORS, nous proposons d’appliquer des stratégies d'ingénierie tissulaire, pour reconstruire des organoïdes bioinspirés de tendon. Des cellules souches humaines stromales, provenant de tissus adipeux seront mises à disposition du projet par l’Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB-Créteil). Elles seront cultivées en conditions dynamiques sur des matrices électrospinées, suivant des protocoles définis avec les autres partenaires, le laboratoire de Biomécanique et Bioingénierie de l’UTC (UMR CNRS 7338), et le laboratoire de biologie du développement (UMR CNS 7622) de l’IBPS de Sorbonne Université. L’application cyclique de contraintes mécaniques d’étirement orienteront ces cellules souches vers un phénotype de cellules tendineuses matures. Nous mimerons sur le plan mécanique et biologique un tissu sain (tendon seul ou tendon avec un patch musculaire) ou affecté par l’âge ou une maladie métabolique.
Le tissu reconstruit sera composé des cellules et du biomatériau servant de support mécanique, mais aussi de matrice extracellulaire néo synthétisée par les cellules en culture. Pour le modèle mimant le vieillissement ou une maladie métabolique comme le diabète, la matrice extracellulaire qui assure les propriétés mécaniques du tendon sera altérée en présence de sucres, ce qui augmentera encore sa sensibilité à certaines substances. Ces modèles seront validés comme test de toxicité tendineuse en utilisant des molécules dont les effets secondaires delétères sont déjà connus.
Cette démarche est très originale, car à ce jour, aucun modèle de tendon reconstruit sain, et encore moins altéré, n’a été utilisé pour ce type d’application. Le consortium pluridisciplinaire (bioingénierie, biomatériaux, biomécanique, biologie cellulaire et du développement, biophysique, pharmacie) réuni pour cette preuve de concept est la clé de sa réussite.
A la fin de ce projet, nous disposerons de plusieurs modèles de tendon reconstruits bien caractérisés sur le plan biologique et mécanique. Ils pourront, après une phase de transfert de technologie, être exploités par l’industrie pharmaceutiques ou ses sous-traitants (CRO), pour mener à bien des études précliniques d’évaluation de nouveaux candidats médicaments. Cette démarche s’inscrit particulièrement dans la règle des 3R, qui vise notamment à réduire l’expérimentation animale, en proposant des modèles in vitro complexes utilisant des cellules humaines. Les travaux réalisés permettront ainsi de limiter le taux d’échec des candidats médicaments lors des phases cliniques, et donc les coûts et les durées de développement pour l’industrie pharmaceutique. Ils pourront aussi servir de base aux recherches menées sur la compréhension de mécanisme de maturation et de dégénération du tissu tendineux.