Caractérisation des mécanismes responsables des lésions rénales induites par la dialyse après une insuffisance rénale aiguë dans les unités de soins intensifs – MAKIKI

La répétition d'épisodes d'insuffisance rénale aiguë (IRA) est un facteur de risque majeur d’insuffisance rénale chronique (IRC). Il est donc crucial pour la qualité de vie à long terme des patients de limiter l'incidence de l'IRA et d'améliorer la récupération rénale. L’épuration extra-rénale (EER) est souvent nécessaire dans la gestion de l’IRA sévère. Nous avons publié le premier grand essai contrôlé randomisé sur le timing de l’EER en réanimation (AKIKI, NEJM, 2016). Cet essai a comparé une stratégie d'initiation " précoce " à une stratégie d’attente, en l'absence de complication sévère liée à l'IRA. Aucune différence de mortalité n'a été observée entre les 2 stratégies. Cependant, la stratégie d’attente (permettant permettait à un nombre important de patients d'échapper à l’EER) était associée à une récupération rénale plus rapide. Ces 2 principaux résultats ont été récemment confirmés par l'essai international STARRT-AKI. En effet, le nombre de patients dépendant d'une EER après 90 jours était plus élevé dans le groupe EER précoce. L’EER pourrait donc altérer ou retarder la récupération rénale en agissant comme une « seconde agression » rénale chez des patients en présentant déjà une (septicémie et/ou choc par exemple). Appliquée à un épithélium tubulaire sensibilisé, l’EER conduirait à une réparation inadaptée et à terme à l'IRC.
Plusieurs mécanismes peuvent constituer cette «seconde agression»: 1/altération de l'hémodynamique ; 2/activation des plaquettes et des neutrophiles par le contact avec la membrane de dialyse ; 3/élimination des molécules plasmatiques impliquées dans la régénération tubulaire (ex: vitamine B3). Pour tester ces hypothèses, nous utiliserons un modèle expérimental d’EER chez le rat et une biobanque humaine collectée lors de l’essai AKIKI2.
Nous avons mis au point ce modèle animal en utilisant une membrane d'hémodialyse et il est maintenant bien maîtrisée par notre équipe. Afin d'explorer le concept de « seconde agression », nous comparerons le degré de lésion rénale et de récupération chez des rats recevant une administration de lipopolysaccharides (LPS) (mimant une IRA septique) à celui de rats recevant également le LPS mais aussi une séance d’EER. Nous surveillerons les variations hémodynamiques et évaluerons le taux de filtration glomérulaire par la mesure transcutanée de la cinétique d'élimination de la fluorescéine isothiocyanate (FITC)-sinistrine pendant la session d’EER. Plusieurs autres paramètres seront examinés avant, juste après et 24h après l'EER : concentration plasmatique de créatinine et d'urée (fonction rénale), biomarqueurs de stress rénal tels que la Kidney Injury Molecule 1 (KIM-1) et histologie rénale par colorations au Trichrome de Masson, Giemsa et rapport immunohistologique KIM1/Megaline. Nous quantifierons également l'activation plaquettaire et l'agrégation plaquettes-neutrophiles par FACs. Enfin, nous mesurerons la concentration plasmatique de la vitamine B3 et des métabolites NAD+.
La biobanque humaine provient de l'étude AKIKI 2, publiée en 2021 (Lancet). Des échantillons de sang et d'urine ont été collectés à différents moments. Au total, 10 715 échantillons prélevés sur 295 patients sont conservés à l'hôpital Bichat. Nous mesurerons le niveau de KIM-1 urinaire et de CCL14 urinaire. Une augmentation de ces biomarqueurs chez les patients du groupe ayant reçu une EER plus fréquente fournira des arguments supplémentaires en faveur de l'hypothèse d'une lésion rénale induite par l’EER. La concentration plasmatique de la vitamine B3 et des métabolites NAD+ sera également mesurée et corrélée avec le délai de récupération rénale. Nous compléterons l'étude AKIKI 2 par un suivi à long terme. L'analyse de cette grande base de données cliniques en association avec la biobanque sera une excellente occasion d'améliorer les connaissances sur la récupération de la fonction rénale après un épisode d’IRA sévère et d'identifier si les stratégies d'EER peuvent affecter le risque d’IRC.