Signature cellulaire spécifique dans les malformations corticales épileptogènes – EPIDEV

EPIDEV est un projet collaboratif de recherche fondamentale de 514k€ impliquant 2 partenaires français et un partenaire suisse sur 42 mois.

EPIDEV s'appuie sur le concept récemment reconnu selon lequel le cerveau humain est une mosaïque génétique résultant de mutations somatiques postzygotiques au cours du développement. Les mutations somatiques cérébrales sont impliquées dans plusieurs maladies neurodévelopmentales, dont les dysplasies corticales focales (DCF) qui sont les plus courantes.

Les DFC de type 2 (DFC 2) sont des malformations corticales rares qui se manifestent par des crises d’épilepsie pharmacorésistantes de l’enfance et dont le traitement nécessite souvent une résection chirurgicale de la zone épileptogène, donnant accès au tissu cortical à des fins de recherche.

Les DFC 2 sont causées par des mutations somatiques cérébrales dans les gènes de la voie phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-AKT- mechanistic target of rapamycin (mTOR), entraînant une hyperactivité de mTOR dans une fraction de cellules corticales.

L'hyperactivation de la signalisation mTOR dans le cerveau produit une constellation de changements susceptibles de favoriser l'épileptogenèse, mais les signatures cellulaires spécifiques qui sous-tendent les caractéristiques physiopathologiques de la DCF n'ont pas encore été étudiées. Ce projet vise à déterminer comment une fraction de neurones mutés dispersés en mosaïques peuvent provoquer des crises d’épilepsie et quelles sont les caractéristiques moléculaires développementales des cellules hyperactivées par mTOR.

Nous profiterons de la disponibilité d'une biobanque exceptionnelle de spécimens de cerveau humain (>200 tissus réséqués congelés avec neuropathologie et diagnostic génétique) et d'un modèle préclinique de souris FCD2 (souris MTORS2215F). Nous utiliserons des approches de profilage transcriptomique sur cellules uniques et intégrerons des données provenant du cortex humain (objectif 1) et du cortex de souris en développement (objectif 2), ainsi que l'électrophysiologie dans des tranches corticales aiguës humaines et de souris, mais aussi dans des cultures organotypiques.

Le programme scientifique est divisé en trois objectifs : dans les objectifs 1 et 2, nous identifierons les signatures transcriptionnelles spécifiques aux types de cellules associées à l'excitabilité neuronale dans les tissus humains et dans un modèle murin établi de FCD, et nous étudierons les propriétés électrophysiologiques des neurones hyperactivés par mTOR dans le néocortex en développement. Dans l’objectif 3, nous modulerons l'expression de ces gènes afin de restaurer le phénotype (sur le développement cortical et sur les crises) dans un modèle de souris et sur l'hyperexcitabilité dans des tranches corticales organotypiques humaines. Grâce à son approche originale et systématique, le projet EPIDEV permettra d’ouvrir la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées, moins invasives que la chirurgie.

Notre consortium est composé de groupes de renommée mondiale dans les domaines de l'épilepsie et du neurodéveloppement cortical. Nous maîtrisons l’ensemble des technologies utilisées dans le projet, et collaborons avec des plateformes de haut niveau pour le séquençage, la bioinformatique, l'animalerie, l'électrophysiologie et l'imagerie. Les tâches et les hypothèses proposées reposent sur des résultats préliminaires et publiés originaux et solides. Les avancées du projet se traduiront par des répercussions fondamentales et cliniques pertinentes.