HTT controle la regneeration du CNS via une regulation specifique de la traduction – RHIRE

Dans nos sociétés modernes, les troubles du système nerveux sont en constante augmentation et représentent un enjeu majeur de santé publique. En effet, notre mode de vie et le vieillissement important de la population participent au développement massif de maladies neurodégénératives et des lésions traumatiques. A ce jour, aucun traitement n'est disponible pour guérir ces patients. La mort neuronale ou la perturbation des circuits, dans le système nerveux central (SNC), induit une perte permanente des fonctions sensorielles, motrices et cognitives car les neurones du SNC ne régénèrent pas. Si nous avons longtemps pensé que l'environnement des axones du SNC était déterminant dans l'échec de la repousse axonale, des études récentes ont démontré que ces neurones sont intrinsèquement dépourvus des programmes cellulaires permettant de promouvoir une régénération active. Au cours du développement et suite à la lésion, les voies moléculaires régulant la croissance des neurones sont inhibées. De nombreuses études ont abordé en détail les mécanismes de régulation de la transcription des gènes, la caractérisation des facteurs de transcription, la régulation au niveau épigénétique et la disponibilité de la chromatine. Ces expériences ont révélé des cibles intéressantes, capables de stimuler la régénération axonale de quelques micromètres à plusieurs millimètres, notamment lorsqu'elles sont utilisées en synergie. Mais elles n'ont finalement pas permis d'exposer tous les programmes nécessaires pour stimuler une croissance axonale suffisante afin de reconstruire des circuits fonctionnels après une lésion. En effet, plus de 70% des neurones du SNC ne répondent pas aux molécules pro-régénératives actuelles, ce qui freine la formation de circuits fonctionnels. Il est donc urgent d'identifier des candidats moléculaires afin de mettre en place de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la neuroprotection et la régénération du SNC mature lésé. Il est maintenant largement décrit que le contenu en ARNm et en protéines des cellules n'est pas corrélé et que les cellules comptent sur le contrôle traductionnel pour réguler l'expression des protéines clés. Nos données préliminaires obtenus par l’étude des changements protéiques suite de la lésion axonale nous permette de proposer deux concepts totalement nouveaux : i) la protéine Huntingtin sauvage (wt-HTT) joue un rôle crucial dans la régénération du SNC et ii) wt-HTT est un nouveau régulateur de traduction. Sur la base de ces observations, nous émettons l'hypothèse que la protéine wt-HTT est essentielle dans la régénération du SNC adulte et contrôle la traduction spécifique d'ARNm clés impliqués dans la croissance axonale. L'objectif de ce projet est de montrer que wt-HTT contrôle la traduction spécifique d'un sous-ensemble d'ARNm impliqués dans la neuroprotection et/ou la régénération en interagissant avec le ribosome et le complexe traductionnel et que cibler wt-HTT et/ou ses cibles ARNm est essentiel pour promouvoir la neuroprotection et la régénération du SNC. Pour répondre à ces questions passionnantes et encore inexplorées, nous utiliserons une combinaison de techniques biochimiques et in vivo de pointe, telles que l'immunoprécipitation du ribosome in vivo et l’analyse d’ARNm activement traduit, l'analyse protéomique, la biologie moléculaire et des modèles murins de lésions du SNC. Ce projet répondra aux questions cruciales de la biologie cellulaire générale, car nous caractériserons une fonction nouvelle et inattendue de wt-HTT en tant que régulateur traductionnel. Dans le domaine de la neurobiologie, nos résultats permettront de découvrir le rôle de la HTT en tant que nouveau régulateur principal de la repousse des axones et de la survie neuronale. Nous espérons faire passer ces candidats au stade préclinique afin d'évaluer leur potentiel pour développer des médicaments et des traitements pour les lésions du SNC.