Réponse au stress et modulation de l'immunité – STIM

Différents stress et insultes cellulaires induisent la réponse intégrée au stress (ISR), qui consiste en une réduction importante de la synthèse protéique déclenchée par différentes kinases de la famille EIF2AK, comme EIF2AK3/PERK, tout en établissant un programme transcriptionnel favorisant la résolution du stress et la survie cellulaire. L'ISR est essentiel pour la différenciation et la fonction des cellules dendritiques (DCs) et des cellules B. De nombreux résultats expérimentaux indiquent que la réponse immunitaire peut être profondément dérégulée par des anomalies de l'ISR. STress response and Immunity Modulation (STIM) est un projet de recherche exploratoire situé à l'interface de la biologie cellulaire, de la génomique et de l'immunologie, qui vise à élucider la manière dont l’ISR contribue à la régulation de l'immunité et potentiellement à l'apparition de l'auto-immunité. Nous nous concentrerons sur la biologie des pDCs et des cellules B, deux contributeurs cellulaires principaux au processus auto-immun. L'existence de patients susceptibles aux interféronopathies familiales et présentant des mutations dans le gène Eif2ak3/Perk, renforce la pertinence de ce projet pour la santé humaine. Ces mutations pourraient favoriser l'auto-immunité en créant des conditions biochimiques augmentant l'expression de l'IFN de type I et potentiellement favorisant le déclenchement des interféronopathies. Grâce à notre approche multidisciplinaire (incluant scRNAseq, profilage ribosomique et protéomique), nous construirons une cartographie biochimique du dialogue existant entre la détection innée des microbes et l'ISR dans le but de fournir une explication à la déclaration de maladie auto-immunes dans des familles de patients portant des mutations dans les gènes eif2ak. L'expertise combinée des laboratoires participants, tant en biologie cellulaire, et Immunologie qu’en génomique clinique, représente une opportunité unique de comprendre comment la synergie entre la détection microbienne et l‘ISR contribue à l'activation des cellules DC et B. Cet éclairage pourrait aussi apporter de nouvelles solutions thérapeutiques pour réduire les manifestations auto-immunes chez les patients chroniques.

Grâce à de nombreux résultats préliminaires, nous nous attacherons donc à élucider et caractériser :
1 : Le rôle de l'ISR dans la fonction des pDC et des cellules B in vitro et in vivo en explorant les altérations globales de leur biologie cellulaire dans des conditions de repos et d'inflammation.
2 : La nature les ARNm différemment exprimés et ayant un impact sur les fonctions immunitaires clés dans les cellules portant des mutations dans les gènes de l’ISR ou dans les PBMC isolées de patients auto-immuns.
3 : Apporter la preuve de concept que le ciblage pharmacologique de l'ISR pourrait réguler l'auto-immunité.