Disséquer les mécanismes vagaux pour comprendre les processus homéostatiques et de récompense dans l'obésité – HERO

Pour réaliser ce projet ambitieux, une stratégie méthodologique multi-échelle a été déployée chez la souris. Les approches chirurgicales et virales ont combiné la vagotomie subdiaphragmatique, l'invalidation conditionnelle ou tissulaire de gènes et l'injection de vecteurs adénoviraux ciblés pour restreindre l'invalidation à des structures précises comme l'ATV ou le PVT. La photométrie de fibre in vivo, couplée au biosenseur fluorescent GRABDA2m (pour mesurer les fluctuations de dopamine) ou GCaMP6f (pour mesurer l’activité calcique neuronale), a permis de mesurer en temps réel la libération de dopamine ou l’activité neuronale dans le noyau accumbens chez l'animal vigile et libre de ses mouvements.

Ces mesures fonctionnelles ont été couplées à un suivi calorimétrique continu en cages métaboliques pour mesurer la dépense énergétique, le comportement alimentaire, l'activité locomotrice et la sélection des substrats énergétiques.

Enfin, ces données physiologiques ont été adossées à des quantifications lipidomiques et catécholaminergiques par spectrométrie de masse (HPLC/MS-MS) et à des analyses d'expression génique précoce et transcriptomique au niveau tissulaire ou cellulaire.

Les avancées fondamentales du projet HERO répondent directement aux livrables scientifiques et techniques initiaux, autour de trois axes : l’intégration intéroceptive et vagale, le contrôle métabolique et dopaminergique de la récompense, et la plasticité des circuits centraux.

Concernant la signalisation lipidique périphérique, Berland et al. (2022, Molecular Psychiatry) ont montré que les accès d’hyperphagie déclenchent des adaptations métaboliques dépendantes des endocannabinoïdes périphériques via le nerf vague. Le blocage des CB1R périphériques par AM6545 ou JD-5037 stimule l’oxydation lipidique, active les circuits de satiété et réduit l’activité dopaminergique mésolimbique, de manière vagus-dépendante chez les sujets sains. Onimus et al. (2026, British Journal of Pharmacology) ont ensuite révélé qu’en situation d’obésité, une organisation à double voie apparaît : l’activation du tronc cérébral reste vagus-dépendante, tandis que les effets hypothalamiques, la réduction de la prise alimentaire et l’oxydation lipidique deviennent indépendants du nerf vague, en lien avec la surrégulation des CB1R dans les ganglions vagaux.

L’intégrité vagale s’étend également aux fonctions cognitives. Onimus et al. (2024, Neurobiology of Disease) ont démontré que la vagotomie subdiaphragmatique altère la mémoire de reconnaissance à long terme, l’expression de gènes précoces, la densité des épines dendritiques hippocampiques et la plasticité synaptique (LTP/LTD).

Le résultat phare du projet, publié par Onimus et al. (2026, Science Advances), établit que le tonus vagal contrôle directement l’activité des neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale et la libération de dopamine dans le noyau accumbens. Cette modulation concerne les récompenses alimentaires mais aussi la cocaïne, l’amphétamine et la morphine. La rupture de l’axe vagal provoque un remodelage des neurones D2R du noyau accumbens et réduit le renforcement, la motivation à l’effort et le conditionnement par préférence de place. Ce modèle, formalisé dans Onimus et al. (2026, Trends in Endocrinology & Metabolism), propose que la dopamine intègre valeur hédonique, état métabolique et signaux intéroceptifs.

Par ailleurs, Castel et al. (2024, Molecular Psychiatry) ont identifié la NAPE-PLD de l’ATV comme un régulateur de la récompense : sa délétion augmente la dopamine et la recherche de récompenses, tout en accroissant la dépense énergétique et en protégeant contre l’obésité. Enfin, Dumont et al. (2022, The Journal of Physiology) ont identifié les projections catécholaminergiques du tronc cérébral vers le PVT comme un circuit essentiel de l’adaptation métabolique et comportementale au stress.

À la clôture de HERO, l’axe vagal apparaît comme une interface majeure entre homéostasie, récompense et plasticité cérébrale, ouvrant de nouvelles cibles pour une médecine de précision de l’obésité et des troubles alimentaires liés au stress.

Les avancées fondamentales obtenues dans le cadre du projet HERO redéfinissent l'interaction entre signalisation intéroceptive, métabolisme lipidique et circuits centraux de la récompense. Elles ouvrent un éventail de perspectives structurantes à court et moyen termes, articulées autour de trois axes majeurs :

1. Caractérisation sous-cellulaire et résolution spatio-temporelle fine.

Si le rôle régulateur du nerf vague et des N-acyléthanolamines (NAEs) sur la dynamique dopaminergique mésolimbique a été démontré à l'échelle régionale, la caractérisation ultra-fine des sous-populations neuronales engagées constitue l'étape clé suivante. Le déploiement du séquençage ARN (single-nucleus RNA sequencing) couplé à l'imagerie calcique in vivo permettra de cartographier la diversité moléculaire et fonctionnelle des neurones de l'aire tegmentale ventrale (ATV) et du noyau accumbens (NAc) sensible aux signaux intéroceptifs. L'objectif est d'isoler les signatures transcriptomiques spécifiques des sous-types dopaminergiques, GABAergiques ou glutamatergiques régulés par le tonus vagal et d'identifier de nouveaux récepteurs membranaires ou canaux ioniques modulant cette sensibilité.

2. Trajectoire vers la chronicité pathologique et bascule état-dépendante.

Le projet a mis en évidence qu'en condition d'obésité établie, l'action métabolique des récepteurs endocannabinoïdes périphériques CB1R s'émancipe de l'intégrité vagale. Cette réorganisation état-dépendante soulève la question fondamentale du "point de bascule" fonctionnel. Les recherches futures s'attacheront à caractériser la cinétique temporelle du développement de la résistance aux signaux intéroceptifs lors de l'exposition prolongée à des régimes obésogènes. Comprendre comment et quand le système vagal perd sa capacité à calibrer la dopamine mésolimbique permettra d'identifier des fenêtres d'intervention précoces pour prévenir la fixation des comportements hyperphagiques et des altérations cognitives associées.

3. Valorisation translationnelle et pharmacologie ciblée à action périphérique.

Sur le plan clinique, la démonstration que la modulation de cibles enzymatiques (telles que la NAPE-PLD) ou de récepteurs périphériques (comme les CB1R dans les ganglions vagaux) permet d'ajuster le comportement alimentaire et la dépense énergétique sans franchir la barrière hémato-encéphalique constitue une avancée majeure. Les perspectives appliquées visent le développement d'approches pharmacologiques ou nutraceutiques périphériques, dénuées d'effets secondaires psychiatriques centraux. Ces stratégies offriront des alternatives novatrices pour la prise en charge personnalisée de l'obésité, des accès d'hyperphagie (binge eating) et des troubles du comportement alimentaire exacerbés par le stress.

La régulation de la prise alimentaire repose sur l'intégration de signaux métaboliques et hédoniques, qui assurent ensemble les stratégies adaptatives pour maintenir l'homéostasie. Cependant, notre environnement modern et la surconsommation d'aliments riches/appétissants perturbent ces stratégies et peuvent conduire à l'obésité. En effet, les dernières estimations de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) sont alarmantes et révèlent qu'en Europe, plus de la moitié des hommes et des femmes sont en surpoids, et environ un tiers sont obèses. Bien que certains traits génétiques (causes monogéniques) aient été identifiés et étudiés de manière approfondie, il est largement reconnu que le syndrome métabolique est par essence un trouble multifactoriel et multidimensionnel qui englobe des réseaux complexes, encore peu connus, de (mal)adaptations physiopathologiques.
Selon de nouvelles preuves, l'obésité résulterait d'une communication maladaptée entre les organes périphériques et le cerveau. Ici, nos études et résultats préliminaires nous conduisent à l'hypothèse que l'axe vagal intestin-cerveau, un relais rapide d’informations viscérotopiques vers le cerveau, représenterait un site clé de cette distorsion maladaptée et des dysfonctionnements métaboliques et hédoniques associés à l'obésité.
Ce projet est construit autour de trois buts principaux :
(1) établir le rôle des afférences vagales intestin-cerveau dans la mise en place des réponses (mal)adaptatives du circuit de la récompense lors de l'obésité – de l'alimentation à la détection des nutriments,
(2) interroger l'axe vagal intestin-cerveau pour restaurer les fonctions hédoniques et métaboliques,
(3) révéler la signature moléculaire des neurones vagaux pour identifier de nouvelles cibles pour l'obésité.
Par des approches in vivo multi-échelle (du réseau au control par pharmacologie ciblée à la cartographie moléculaire), HERO promeut un nouveau cadre conceptuel qui voit dans l'axe vagal un élément fonctionnel pour (i) explorer de nouveaux mécanismes d'intégration sous-jacents à l'obésité et (ii) établir des stratégies thérapeutiques innovantes pour les dysfonctionnements induits par l'obésité.