RÔLE DUEL DE LECT2 DANS L'ÉVOLUTION DES MALADIES HÉPATIQUES GRASSES ASSOCIÉES AU MÉTABOLISME – METALECT

La stratégie expérimentale était principalement basée sur le développement de modèles de souris pertinents qui aident à disséquer les connaissances d'un point de vue mécanisme dans le développement et la progression de la maladie du foie gras : régime enrichi en gras et en sucres (modèle de stéatose), régime riche en gras et déficient en choline (modèle de stéatohépatite) pour reproduire les stades de la pathologie humaine. La technologie d'édition génétique par CRISPR/Cas9 in vivo a été développée pour éteindre ou au contraire favoriser l’expression de LECT2. Les recherches cliniques et translationnelles sont basées sur de solides collaborations avec les départements d'hépato-anatomopathologie des hôpitaux ayant accès à des biobanques de biopsies hépatiques (hôpitaux de Nice et Clichy). Les technologies de pointe mobilisées comprennent l'analyse des lipides et leur localisation dans le tissu hépatique (Lipidomique in situ), l'imagerie pour localiser les populations de cellules immunitaires et l'analyse du transcriptome en cellule unique pour l'étude des populations immunitaires. L'étude utilise des tranches de coupes de foie issues de patients ainsi que des co-cultures de cellules, le tout intégré par des outils bio-informatiques de pointe.

Le projet METALECT : Mieux comprendre pour mieux soigner la "maladie du foie gras"

Le consortium METALECT étudie la protéine LECT2. Pour comprendre son rôle, imaginez que votre foie est une usine complexe. Dans des conditions normales, tout fonctionne bien. Mais en cas d'alimentation trop riche ou d'obésité, le foie est en état de stress. C’est là que LECT2 entre en jeu.

Voici ce que nos recherches ont révélé :

Un "bouclier" contre l'épuisement : Lorsque le foie est saturé de graisses, LECT2 agit comme un "rhéostat" (un régulateur). Sans cette protéine, les centrales énergétiques de nos cellules (les mitochondries) tombent en panne, provoquant un chaos métabolique. LECT2 est donc indispensable pour maintenir l'énergie du foie face au stress.

Un gestionnaire du cholestérol : Nous avons découvert que LECT2 agit comme un pont moléculaire qui permet au foie de bien gérer le cholestérol. En son absence, les échanges de graisses sont perturbés, ce qui favorise l'accumulation de substances toxiques pour le foie.

Un garde-fou contre l'inflammation : LECT2 joue un rôle crucial pour calmer le système immunitaire. Sans elle, les cellules de défense du foie s'emballent et deviennent agressives. Au lieu de protéger, elles créent une inflammation chronique qui accélère l'apparition de cicatrices (la fibrose).

Un espoir pour les patients : En étudiant des prélèvements humains, nous avons confirmé que chez les patients, des niveaux élevés de LECT2 sont liés à une forme plus sévère de la maladie. Cette découverte est majeure : elle nous indique que LECT2 est une cible thérapeutique prometteuse.

En résumé : LECT2 protège le foie contre la "toxicité" des graisses, maintient son énergie et évite l'inflammation. Mieux comprendre ces mécanismes nous rapproche de nouveaux traitements pour freiner la progression de la maladie hépatique.

Vers de nouveaux horizons : L'avenir du projet METALECT

Après avoir révélé le rôle protecteur essentiel de la protéine LECT2, nos travaux ne s'arrêtent pas là. Nous ouvrons désormais de nouvelles pistes de recherche pour mieux appréhender la santé métabolique dans son ensemble.

Le foie, un acteur au cœur d’un réseau

Le foie ne travaille jamais seul. Il communique en permanence avec l'intestin et le tissu adipeux (les graisses). Nous voulons décrypter ce "dialogue" complexe : comment ces organes s'influencent-ils mutuellement lors d'une maladie métabolique ? Comprendre ces échanges est la clé pour traiter la maladie non plus comme un problème isolé, mais comme une défaillance globale de notre système.

Prévenir le cancer du foie

L’un de nos enjeux majeurs est de comprendre comment la maladie du foie gras (MASH) peut évoluer vers des stades beaucoup plus graves, comme le cancer du foie (carcinome hépatocellulaire). En identifiant les mécanismes précis qui favorisent ce basculement, nous espérons développer des outils de surveillance et de traitement pour stopper la progression de la pathologie bien plus tôt.

Le rôle surprenant du microbiote

Nous soupçonnons un lien fort entre le taux de LECT2 et la santé de notre flore intestinale (le microbiote). Notre objectif est d'explorer comment LECT2 pourrait influencer les bactéries de notre intestin. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à des thérapies innovantes, associant santé du foie et rééquilibrage intestinal.

Au-delà du foie : une protection globale

Enfin, le potentiel de LECT2 semble dépasser les frontières du foie. Étant donné ses propriétés protectrices, nous souhaitons tester son efficacité dans d'autres conditions, comme l'athérosclérose (le durcissement des artères). Si LECT2 protège le foie, pourrait-elle aussi protéger notre système cardiovasculaire ?

Ces perspectives ouvrent une nouvelle ère pour la recherche médicale : transformer notre compréhension de la protéine LECT2 en véritables solutions thérapeutiques pour protéger notre santé durablement.

La MAFLD, maladie du foie gras (stéatose) associée à un dysfonctionnement métabolique est un problème majeur de santé publique sans traitement efficace. La stéatose peut s’aggraver sous une forme inflammatoire (NASH), dont l’incidence mondiale est de 25%. Les données de METALECT suggèrent que LECT2 est une hépatokine clé régulant à la fois le métabolisme du cholestérol et l’inflammation, 2 caractéristiques majeures de la NASH. Le projet METALECT vise à définir, comment LECT2 induit son double effet métabolique et inflammatoire au cours de la MAFLD, en : 1) Décryptant le rôle de LECT2 dans la reprogrammation métabolique, 2) Déterminant comment LECT2 interagit avec LXR, 3) Identifiant le rôle de LECT2 dans la réponse inflammatoire, 4) Réalisant une analyse translationnelle chez les patients. La compréhension des fonctions de LECT2 et l’identification de ses cibles permettront d'améliorer la prise en charge des patients MAFLD et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.