Combinaison de l'organocatalyse et de conversions de chiralité pour le contrôle de plusieurs éléments stéréogènes – MultiChiral

Le projet s’appuie sur une approche complète qui combine chimie organique, physico-chimie et modélisation informatique. Il est organisé en trois grandes étapes :

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Tâche 1 – Comprendre et prédire le comportement des molécules

(Partenaires 1 & 2)

Dans cette première étape, les chercheurs étudient en détail la structure et la stabilité des molécules :

• Ils séparent les différentes formes « miroir » des molécules grâce à des techniques de chromatographie.

• Ils mesurent, en laboratoire et par calcul informatique, à quel point ces formes sont stables ou peuvent se transformer l’une en l’autre.

• Ils déterminent précisément la forme 3D des molécules grâce à la diffraction des rayons X et à des techniques d’analyse de la lumière polarisée.

• Ils étudient comment une chiralité peut se transformer en une autre au cours de certaines réactions.

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Tâche 2 – Créer de nouvelles molécules chirales

(Partenaire 1)

Ici, l’objectif est de mettre au point de nouvelles méthodes de synthèse pour fabriquer ces molécules complexes :

• Développer de nouvelles réactions chimiques capables de produire sélectivement des molécules asymétriques en forme d’hélice ou présentant une rotation bloquée.

• Comprendre comment une asymétrie initiale peut conduire à une autre au fil des transformations chimiques.

• Inventer des réactions internes à la molécule permettant de créer des structures encore jamais obtenues.

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Tâche 3 – Observer comment les molécules s’assemblent

(Partenaire 2)

Cette étape consiste à étudier la manière dont les molécules s’organisent entre elles :

• Tester différentes conditions pour obtenir des cristaux présentant des formes asymétriques variées.

• Analyser ces structures cristallines à l’aide de techniques avancées et de simulations informatiques.

• Comprendre comment la forme 3D des molécules influence leurs propriétés optiques, afin d’identifier des motifs importants pour la chiralité à grande échelle.

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Un plan de gestion des risques assure que chaque partie du projet peut avancer indépendamment, sans dépendre du progrès des autres, garantissant une recherche fluide et continue.

Au début du projet, les chercheurs ont mis au point une réaction chimique en chaîne (appelée « réaction domino ») permettant de fabriquer des molécules en forme d’hélice de manière sélective, c’est-à-dire en contrôlant leur asymétrie. C’est la première fois qu’une telle méthode permet de créer des molécules combinant à la fois un centre asymétrique et une hélice complexe composée de quatre cycles.

Dans ces molécules, la disposition particulière des atomes de carbone force l’hélice à adopter une orientation précise, ce qui empêche la molécule de changer de forme. Les chercheurs ont également réussi à contrôler jusqu’à trois éléments d’asymétrie en même temps, ce qui est très rare.

Ces résultats ont été publiés dans Chemical Science en 2024.

Dans une deuxième étape, l’équipe a étendu des travaux antérieurs utilisant une réaction organocatalysée permettant de contrôler deux centres asymétriques et une hélice. Cette fois-ci, ils ont réussi à fabriquer des molécules appelées atropisomères, plus stables, contenant deux centres asymétriques et un axe de rotation bloqué.

Même si l’orientation de cet axe n’était pas parfaitement contrôlée, les deux formes obtenues ont pu être isolées et étudiées pour une vingtaine de molécules. Les chercheurs ont mesuré leur stabilité et ont réussi à modifier ces molécules pour explorer d’autres structures.

Ces résultats ont été publiés dans Chemistry – A European Journal en 2024.

Une autre partie importante du projet a été consacrée à la fabrication contrôlée de nouveaux atropisomères stables possédant deux centres asymétriques. Une vingtaine d’exemples ont été obtenus. Les mesures ont montré que ces molécules sont particulièrement stables, alors qu’elles sont encore peu étudiées dans la littérature scientifique. Les chercheurs ont aussi réussi à les transformer chimiquement tout en gardant le contrôle sur leur asymétrie.

Ces travaux ont été publiés dans Angewandte Chemie International Edition en 2025.

Enfin, le projet a permis d’élargir encore cette approche en fabriquant un autre type d’atropisomères, cette fois avec deux atomes de carbone impliqués dans des liaisons doubles (Csp2—Csp2). Ces molécules ont été obtenues à partir de structures précédentes grâce à une séquence de réactions permettant d’ajouter un groupe chimique puis de rétablir l’aromaticité de la molécule.

Deux méthodes différentes ont permis d’obtenir une douzaine de nouveaux composés issus de cette stratégie.

Les résultats obtenus ouvrent de nouvelles perspectives dans la fabrication d’une catégorie très particulière de molécules appelées atropisomères C(sp²)–C(sp³). Alors que la synthèse sélective des atropisomères C(sp²)–C(sp²) est aujourd’hui bien maîtrisée, celle des atropisomères C(sp²)–C(sp³) reste encore très difficile. Ces molécules changent trop facilement de forme, ce qui complique leur production contrôlée. Depuis 2017, seuls quelques travaux — dont nos propres résultats publiés en 2025 — se sont aventurés dans ce domaine, sans proposer de véritable méthode générale.

Pour aller plus loin, nous avons déposé en octobre 2026 un projet de recherche intitulé STACS dans le cadre de l’ANR. L’objectif est de mettre au point des méthodes simples, efficaces et polyvalentes pour fabriquer ces molécules de manière contrôlée et stable, y compris lorsqu’elles sont inspirées de structures présentes dans la nature.

Le projet se structure autour de trois grands axes :

1. Créer les squelettes moléculaires : utiliser des molécules possédant déjà une asymétrie pour guider la formation des atropisomères.

2. Explorer les produits naturels : développer de nouvelles réactions capables de produire ces structures complexes, puis les appliquer à la synthèse complète de molécules naturelles.

3. Étudier leurs propriétés : analyser la manière dont ces molécules s’organisent en cristaux et comprendre comment cette organisation influence leurs propriétés optiques et chimiques.

Pour cela, STACS réunit plusieurs disciplines : chimie organique, analyses spectroscopiques avancées (dont des techniques basées sur la lumière polarisée et la diffraction des rayons X), et modélisation informatique de haute précision. Les outils de calcul permettront de comprendre comment la forme d’une molécule influence son comportement individuel et collectif, jusqu’à la formation de matériaux.

En ouvrant l’accès à cette famille de molécules encore très peu étudiée et en révélant leurs propriétés, STACS pourrait déboucher sur de nouveaux progrès dans plusieurs domaines : découverte de médicaments, catalyse sélective, et matériaux fonctionnels innovants.

L'objectif du projet MultiChiral est le développement d'une stratégie globale combinant l’organocatalyse énantiosélective et la conversion de la chiralité pour accéder à des molécules originales comportant de multiples éléments stéréogènes, avec un accent particulier sur le contrôle difficile des chiralités axiales et hélicoïdales. La stratégie générale implique la cyclisation énantiosélective organocatalytique de précurseurs simples et achiraux en intermédiaires cycliques partiellement saturés portant les chiralités centrale/hélicoïdale ou centrale/axiale. Ils seront ensuite transformés au cours d'une étape d'aromatisation qui convertit la chiralité centrale de ces intermédiaires en chiralité axiale fournissant ainsi divers type de molécules à chiralité multiple : axiale/hélicoïdale, di-axiale, tri-axiale ou di-axiale/hélicoïdale. La configuration absolue des produits finaux sera caractérisée à l'aide de spectroscopies chiroptiques et de diffraction des rayons X. Le deuxième axe du projet se concentrera sur l'état cristallin des molécules à multichiralité synthétisées et plus spécifiquement sur l'obtention d'organisations supramoléculaires chirales en criblant les conditions de cristallisation. Les propriétés chirales de ces matériaux seront étudiées en détail en utilisant la complémentarité de la diffraction des rayons X, des spectroscopies chiroptiques et des calculs DFT. Une collaboration très étroite entre la chimie organique de synthèse, la chimie théorique et la chimie physique est envisagée pour ce projet.