Identification de gènes clefs du vieillissement et de la mort naturelle – ADAGIO

Notre démarche repose sur le phénotype Smurf comme pivot central, permettant de passer d'une approche population-centrée à une approche individu-centrée du vieillissement.

Axe 1 — Modèle murin : Des cohortes de souris AKR/J puis C57BL/6J (50 femelles + 50 mâles) ont été suivies sur l'ensemble de leur durée de vie avec des mesures bimensuelles de la glycémie, du poids et de la perméabilité intestinale par gavage FITC-dextrane. Les individus identifiés comme Smurfs (par z-score) étaient transférés vers la plateforme d'exploration physiologique (FPE, hôpital Bichat) pour des mesures de respirométrie, activité locomotrice et prise alimentaire sur cinq jours consécutifs.

Axe 2 — Métabolomique : Des plateformes de respirométrie à haute capacité (32 chambres pour la Drosophile) ont permis de mesurer la consommation d'O₂, la production de CO₂ et l'activité spontanée d'individus uniques. La caractérisation métabolomique complète (acides gras, glycolyse, cycle TCA, corps cétoniques) des Smurfs versus non-Smurfs a été réalisée dans cinq fonds génétiques de Drosophile et plusieurs tissus de souris, en collaboration avec la plateforme de l'hôpital Gustave Roussy.

Axe 3 — Multi-omiques et génétique fonctionnelle : Des analyses RNAseq, protéomiques et métabolomiques comparant Smurfs et non-Smurfs à différents âges ont été intégrées. Les réseaux de gènes inter-tissus ont été reconstruits pour identifier les nœuds régulateurs critiques (collaboration Drs A. Giovanidis et M. Santolini). La validation fonctionnelle des gènes candidats a été réalisée chez la Drosophile par ARN interférence et sur-expression via le système UAS/Gal4 inductible.

Axes 1 et 2 — Validation murine et signature métabolique : La phase de déclin métabolique terminal (~25–30 jours avant la mort) a été confirmée chez la souris AKR/J puis C57BL/6J. Le réalignement des trajectoires physiologiques par rapport à la date de mort révèle une dynamique bihasique de la glycémie et des paramètres métaboliques invisible dans une analyse chronologique classique. La signature métabolomique des Smurfs (corps cétoniques, TCA, acides gras/acylcarnitines) est conservée entre fonds génétiques et retrouvée chez la souris, avec un recouvrement frappant avec les biomarqueurs de mortalité humaine à 5 ans (Fischer et al., 2014). Ces travaux sont publiés dans BMC Biology (Cansell et al., 2025).

Axe 3 — Déconvolution de la signature transcriptomique du vieillissement : L'analyse RNAseq a identifié 3 108 gènes différentiellement exprimés (parmi 15 364 testés). De façon remarquable, le statut Smurf explique ~45 % de la variance transcriptomique totale contre ~15 % pour l'âge chronologique seul. Ce résultat fondamental, publié dans Aging Cell (Zane et al., 2023), montre que les signatures transcriptomiques classiques du vieillissement s'expliquent par la proportion croissante d'individus Smurf dans les populations âgées. Cette approche nous a permis d'identifier de nouveaux gènes impliqués dans la régulation du vieilliissement.

La formalisation mathématique du modèle a conduit à deux publications complémentaires : un cadre théorique dans Frontiers in Aging (Zane et al., 2024) et un scénario pour la sélection évolutive du vieillissement dans eLife (Roget et al., 2024). Sur le plan bioinformatique, nous avons développé ProteoCast, outil de prédiction à l'échelle du protéome de l'impact fonctionnel des variants faux-sens (Nature Communications et Journal of Molecular Biology, Abakarova et al., 2026).

Les résultats d'ADAGIO ouvrent des perspectives à plusieurs niveaux.

Vers des biomarqueurs humains : La conservation trans-espèces de la signature métabolique et transcriptomique Smurf suggère l'existence de biomarqueurs prédictifs de la mort naturelle imminente chez l'humain. Une extrapolation linéaire à partir des données mouche et souris prédit une phase Smurf d'environ 7,5 ans chez l'humain, cohérente avec les données épidémiologiques de prédiction de mortalité à 5 ans. Ces biomarqueurs pourraient transformer la médecine palliative et les soins de fin de vie.

Applications thérapeutiques : Les gènes régulateurs de la transition Smurf identifiés constituent des cibles pour des interventions pharmacologiques ou génétiques anti-vieillissement. La vérification de leur conservation évolutive avec les orthologues humains guidera les efforts de translationalité.

Cadre théorique unificateur : La conceptualisation du vieillissement comme une défaillance en cascade dans un réseau multicouche inter-organes offre un cadre intégrateur pour les différentes théories du vieillissement (mitochondries, agrégation protéique, radicaux libres) et pour leur interaction coopérative. Ce cadre sera testé formellement sur des données de maladies associées à l'âge (essai clinique démarré en janvier 2025).

Implications éthiques et sociétales : La capacité à prédire la mort naturelle imminente chez l'humain soulève des questions éthiques majeures telles que autonomie du patient, pratique palliative, système de retraite, explorées en collaboration interdisciplinaire (Gaille et al., 2020).

Grâce à un outil et cadre théorique développés par le coordinateur du projet, nous avons 1) un biomarqueur prédictif de la mort naturelle que nous avons employé pour 2) identifier une signature transcriptionnelle propre aux individus en fin de vie. Ceci nous a permis d’identifier des gènes associés à la fin de vie dont l’inactivation peut conduire à une augmentation conséquente de l’espérance de vie en bonne santé. Nous emploierons ces approches afin d’1) étendre ces outils aux mammifères avec à terme, pour objectif l’humain et 2) caractériser les changements métaboliques accompagnant la fin de vie chez deux organismes pour 3) développer des marqueurs plus précoces de la mort. Ceci nous permettra de développer des interventions pharmacologiques et génétiques antivieillissement. Le projet ADAGIO s’ancre dans une démarche de compréhension du vieillissement que nous développons au sein de mon équipe UTELife, notamment une réflexion sur les questions éthiques soulevées par nos découvertes