Troubles de l'humeur et de l'anxiété maternelles prénatales et leur traitement, impact sur le développement de l'enfant – MAMMADO

MAMMADO s'appuie sur deux cohortes francaises de grande envergure. La cohorte ELFE, représentative à l'échelle nationale, a inclus plus de 18 000 couples mère-enfant recrutés en 2011 dans 320 maternités, avec un suivi jusqu'à 10,5 ans.

La cohorte EDEN (2 002 dyades recrutées à Nancy et Poitiers entre 2003 et 2006) offre un suivi jusqu'à 11 ans et dispose d'échantillons biologiques incluant du méconium, les premières selles du nouveau-né, qui conservent la trace des expositions prénatales.

L'exposition prénatale aux psychotropes et les troubles maternels ont été documentés par questionnaire auprès des mères, par les dossiers obstétricaux, et, dans EDEN, par analyse biologique des échantillons de méconium en chromatographie/spectrométrie de masse haute résolution (CHU de Lille). Trois groupes ont été distingués dans les analyses : femmes sans trouble, femmes avec un trouble mental non traité, et femmes ayant pris un traitement psychotrope pendant la grossesse.

Les difficultés émotionnelles et comportementales ont été évaluées à plusieurs âges clés (1, 2, 3,5, 5,5, 8, 10,5 et 11 ans) à l'aide d'outils standardisés et validés internationalement (SDQ, M-CHAT pour les traits autistiques, scores CDI de développement général, adaptabilité du nourrisson). Des trajectoires de développement ont été reconstituées sur l'ensemble de l'enfance.

Le défi central du projet était d'éviter de confondre l'effet du traitement avec celui du trouble. Des méthodes d'inférence causale ont été mobilisées, en particulier la pondération par l'inverse du score de propension, qui équilibre les trois groupes comparés sur un large ensemble de caractéristiques. Des analyses de sensibilité (E-values) ont ensuite testé la robustesse des résultats face à d'éventuels facteurs de confusion non mesurés.

Une attention particulière a été portée à la mesure du statut socio-économique (SSE). Plutôt que de retenir un indicateur unique (revenu, éducation…), une analyse en classes latentes a été conduite dans ELFE à partir de neuf variables socio-démographiques pour identifier des profils multidimensionnels de défaveur sociale. Cette approche, complétée par un score de cumul de désavantages, permet de capter la complexité réelle des inégalités et d'éviter les limites d'une mesure réductrice.

Une revue systématique internationale (23 études, 22 cohortes, 14 pays) a enfin été conduite pour synthétiser les données disponibles sur les facteurs sociaux associés à la prise et à la poursuite des antidépresseurs pendant la grossesse.

Les analyses menées dans ELFE et EDEN aboutissent à des résultats convergents. Après ajustement sur un large ensemble de facteurs de confusion, l'exposition prénatale aux psychotropes n'apparaît pas associée à des difficultés de développement chez l'enfant. Les enfants dont la mère a pris des psychotropes pendant la grossesse ne présentent pas davantage de traits autistiques, de retards cognitifs ni de difficultés socio-émotionnelles que les enfants non exposés, que ce soit à 1, 2, 5,5 ou 10,5 ans. Les troubles maternels non traités, en revanche, sont associés à plusieurs indicateurs de développement : traits autistiques à 2 ans, tempérament plus difficile à 1 an, scores plus élevés de difficultés socio-émotionnelles à 5,5 et 10,5 ans. Les analyses de méconium réalisées dans EDEN confirment la validité des expositions déclarées par les mères.

La revue systématique identifie un déterminant social robuste : les femmes ayant un faible niveau d'éducation interrompent plus fréquemment leur traitement antidépresseur pendant la grossesse que celles ayant poursuivi des études supérieures. Les autres facteurs sociaux explorés (revenu, situation conjugale, emploi, origine) ne ressortent pas de manière cohérente dans la littérature internationale. Dans la cohorte ELFE, une analyse en classes latentes a permis d'identifier trois profils socio-économiques : un profil favorisé sans antécédent migratoire (65 %), un profil défavorisé sans antécédent migratoire (24 %) et un profil défavorisé avec antécédent migratoire (11 %). Les deux profils défavorisés présentent un risque accru de détresse mentale prénatale (OR ajustés ≈ 1,28 et 1,29). Aucune association significative n'est en revanche observée entre la position socio-économique et la probabilité de recevoir un traitement psychotrope. Ce résultat peut refléter une sous-détection des troubles dans les groupes défavorisés plutôt qu'une inégalité directe d'accès au médicament.

La convergence des résultats sur deux cohortes indépendantes et sur plusieurs domaines du développement soutient une prise en charge plus active de la santé mentale pendant la grossesse, en cohérence avec les recommandations de l'OMS et de l'ACOG. Les données produites indiquent que le principal facteur de risque pour l'enfant réside dans le trouble non traité, et non dans le traitement lui-même. Ce constat s'inscrit par ailleurs dans un gradient social qu'il est nécessaire de prendre en compte dans les politiques de périnatalité.

Les résultats de MAMMADO ont vocation à être mobilisés à plusieurs niveaux de la prise en charge périnatale.

Sur le plan clinique, ils soutiennent une évaluation plus systématique de la balance bénéfices-risques d'un traitement pendant la grossesse, intégrant le risque associé à l'absence de prise en charge, et peuvent alimenter des outils d'aide à la décision partagée entre les femmes et les professionnels de périnatalité.

Sur le plan des recommandations, ils peuvent contribuer à l'actualisation des recommandations françaises de prise en charge des troubles mentaux pendant la grossesse, en cohérence avec les lignes directrices internationales (OMS, ACOG) et en y intégrant la dimension d'équité sociale.

Enfin, les variables dérivées construites au cours du projet (indicateurs d'exposition, profils socio-économiques multidimensionnels) sont désormais intégrées aux bases communes des cohortes ELFE et EDEN, accessibles à la communauté scientifique.

Plusieurs pistes de recherches se dégagent à l'issue du projet, dont certaines n'étaient pas anticipées au dépôt initial. Le chaînage avec les données de l'Assurance maladie (SNDS), initialement prévu mais non réalisable dans le calendrier, reste un objectif prioritaire : il ouvrirait la voie à des analyses par classe thérapeutique et à des études dose-effet aujourd'hui inaccessibles dans la littérature.

Sur le plan méthodologique, l'analyse multidimensionnelle du statut socio-économique par classes latentes, introduite comme analyse complémentaire après l'abandon du chaînage SNDS, s'est révélée une piste originale, mettant en évidence une interaction entre précarité sociale et traitement psychotrope qui mérite des investigations dédiées. Les associations modulées par l'origine migratoire maternelle, observées de manière inattendue dans les analyses, ouvrent également un champ d'étude peu exploré en France, appelant des analyses causales capables de décomposer les effets sociaux, culturels et biologiques.

Enfin, les trajectoires de développement observées jusqu'à 10,5 ans pourront être prolongées à l'adolescence, période critique de réémergence de la psychopathologie ; et l'analyse de biomarqueurs dans le méconium conduite dans EDEN ouvre une piste méthodologique pour la validation des expositions autodéclarées dans les grandes cohortes, potentiellement extensible à d'autres expositions périnatales.

Les troubles de l'humeur et d'anxiété sont très fréquents pendant la période prénatale. Elles sont associées à des risques obstétriques et à des effets néonatals à court terme, mais également à un certain nombre de difficultés de développement chez l'enfant, dont un risque accru de problèmes émotionnels et comportementaux et une performance cognitive réduite. Les antidépresseurs ou anxiolytiques sont donc souvent considérés comme nécessaires après avoir pesé les risques et les avantages connus. Ces substances psychoactives peuvent traverser la barrière placentaire et avoir des conséquences durables sur le développement des enfants. Cependant, les effets à long terme de l'exposition prénatale de la mère aux psychotropes sur le développement comportemental et émotionnel des enfants, par rapport aux troubles de l'humeur prénataux non traités, sont encore insuffisamment explorés et compris.
La relation complexe entre un faible statut socioéconomique (SSE), la santé prénatale maternelle, l’utilisation des psychotropes et le devenir de l’enfant complique encore davantage notre compréhension des risques en jeu. Le constat que la consommation prénatale de psychotropes augmente le risque de conséquences défavorables pour les enfants peut en fait être dû à une relation dans laquelle un faible SSE et des effets négatifs pour les enfants suivent un gradient social et où la consommation prénatale de psychotropes joue un rôle de médiateur dans cette association.
Les problèmes émotionnels et comportementaux de l'enfance étant liés à des diagnostics psychiatriques ultérieurs et à une mauvaise adaptation sociale, il est essentiel de mieux comprendre le rôle que peut jouer l'exposition prénatale aux psychotropes sur ces problèmes. L'objectif de ce projet est de distinguer les effets de l'exposition prénatale aux psychotropes sur le développement socio-émotionnel et cognitif des enfants jusqu'à l'âge de 5,5 ans par rapport à des troubles de l'humeur prénataux maternels non traités et par rapport à des enfants non-exposés.

Ce projet s'appuiera sur les données de la cohorte représentative française ELFE et propose d’identifier les consommations psychotropes prénatales grâce à 1) des auto-questionnaires 2) des informations provenant du Système National des Données de Santé (SNDS) et 3) le dosage de médicaments psychotropes dans les cheveux de la mère et les échantillons de méconium des nourrissons. Les principaux résultats d’intérêt pour l’enfant sont les indices de développement émotionnel et comportemental appropriés (y compris le tempérament, les traits autistiques, les difficultés émotionnelles, les symptômes d’hyperactivité et d’inattention), ainsi que les difficultés d’acquisition du langage et la compétence cognitive générale. Nous calculons des risques relatifs en utilisant la méthode conventionnelle d’une régression ajustée multivariée. Un certain nombre d'approches statistiques alternatives seront utilisées pour évaluer la robustesse de nos résultats primaires, y compris des analyses de scores de propension, des contrôles négatifs et la e-value. Pour déterminer si ces associations suivent un gradient social, elles seront stratifiées en fonction des caractéristiques socio-économiques des familles. En particulier, nous vérifierons si l'association entre le statut socioéconomique de la mère et le développement de l'enfant est influencée par la santé mentale prénatale et la consommation de psychotropes.

Les résultats de cette recherche permettront aux futurs parents et aux professionnels de la santé de prendre des décisions éclairées concernant les risques et les avantages d’un traitement médicamenteux pour les femmes enceintes souffrant de troubles de l'humeur et d'anxiété ou d'envisager d'autres approches thérapeutiques. Cela peut entraîner des réductions de coûts significatives liées aux handicaps sociaux et fonctionnels résultant de ces affections et de leur impact sur la génération suivante.