Impact de la pollution atmosphérique sur le développement du cerveau et les troubles psychiatriques – INCIDENCE

La pollution atmosphérique est un problème majeur de santé publique dans les zones urbaines. Outre les conséquences directes de l'inhalation de polluants sur le système cardiorespiratoire et les décès prématurés, l'exposition prénatale à la pollution urbaine serait associée à une augmentation du risque de développer un autisme ou une schizophrénie. Les dommages cérébraux liés à la pollution ont principalement été étudiés chez l’Homme au travers d’études épidémiologiques. Ces dernières sont souvent limitées par des facteurs confondants, qui résultent de l’histoire personnelle de l’individu et de l’évaluation rétrospective de l’exposition aux polluants. En outre, elles ne permettent généralement pas d’évaluer comment ces polluants affectent le système nerveux central. Les modèles animaux apportent des solutions à ces limites. Ils permettent une maîtrise des conditions d’exposition et la reproductibilité des expériences. Cependant, la plupart des modèles animaux proposés jusqu’à ce jour correspondent à des expositions aigües à de fortes doses d’un composé unique, loin des conditions auxquelles sont exposées les hommes. Par ailleurs, peu d’études ont étudié les conséquences à long terme d’une exposition prénatale aux polluants atmosphériques. Notre projet a pour objectif de dépasser ces limites en proposant une approche multidisciplinaire réalisée en parallèle chez l’Homme et chez la souris pour évaluer l’impact de l’exposition prénatale à des polluants atmosphériques sur le développement cérébral et le risque de troubles psychiatriques. Ainsi, nous proposons d’exposer des souris au cours de leur dernière semaine de gestation aux atmosphères rencontrées dans les villes de Paris et de Pékin. Nous évaluerons l’impact de cette exposition sur le fonctionnement cérébral par des études de RNA-Seq, de comportement, de neuroanatomie et d’imagerie cérébrale. Nous étudierons les mécanismes d’actions des polluants par la mesure de marqueurs inflammatoires, d’activation de la microglie, de stress oxydatif ainsi que l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Enfin, nous chercherons l’existence d’une signature épigénétique de cette exposition prénatale par des études d’ATAC-Seq. Ces résultats seront transposés chez l’Homme en comparant les mécanismes moléculaires identifiés chez la souris, avec des données de transcriptomes montrant des gènes différentiellement exprimés dans le cerveau de personnes avec un autisme ou une schizophrénie lorsqu’elles sont comparées à des personnes non malades. En parallèle, nous estimerons chez des personnes avec un autisme ou une schizophrénie si elles ont été plus exposées que des personnes non malades à un environnement pollué lors de leur développement intra-utérin, en utilisant des cartes combinant des modèles et des relevés d’exposition réalisés ces dernières décennies. Nous analyserons le méthylome de ces personnes et nous comparerons les signatures épigénétiques associées à l’exposition prénatale avec celles observées dans nos modèles de souris. Nous regarderons si ces signatures épigénétiques sont associées à des anomalies observées en imagerie cérébrale et nous comparerons les profils inflammatoires des personnes malades avec ceux observés chez les souris exposées. Pour atteindre notre objectif, les trois partenaires impliqués dans ce projet réuniront des psychiatres, des épidémiologistes, des généticiens, des experts en comportement animal et des chimistes et modélisateurs atmosphériques. L'ambition de notre projet est de fournir des preuves des conséquences directes de l'exposition prénatale à la pollution atmosphérique sur les fonctions cérébrales et le comportement, tant chez l'Homme que chez la souris. En outre, nous espérons qu'il aboutira à l'identification de la première signature épigénétique de l'exposition prénatale à la pollution de l'air. De tels marqueurs pourraient être utiles pour la prévention et l'identification des individus susceptibles de développer des troubles psychiatriques.