Imagerie dynamique de l'interaction du système immunitaire et du glioblastome sous un traitement par ultrason combiné à une thérapie personnalisée – IM2FUS

Le cerveau est notre organe le plus précieux. C'est pourquoi cet organe est le mieux protégé de notre corps. L'élément clé protecteur de notre système cérébral est la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui protège notre cerveau contre les agents pathogènes et les toxines qui peuvent être présents dans notre sang. Cependant, cette protection peut jouer contre nous dans le cas de certaines maladies cérébrales. La BHE, jusqu’à présent un atout essentiel pour combattre toutes les agressions extérieures devient un facteur limitant dans le combat contre ces maladies cérébrales. En effet la BHE limite la diffusion de médicaments qui pourraient agir contre ces maladies. Par exemple, le glioblastome (GBM) une tumeur cérébrale très agressive, reste essentiellement incurable même si le BHE est compromis par la présence de la tumeur. En effet la croissance tumorale induit une vascularisation tumorale anormale qui conduit à une altération de la BHE (appelé dans ce cas barrière hémato-tumorale (BTB)). Cette altération pourrait être bénéfique pour la diffusion du médicament dans la tumeur. Cependant, la majorité des médicaments anticancéreux approuvés n'améliore pas la survie des patients GBM. Plusieurs aspects peuvent expliquer l'échec de proposer une option de traitement efficace contre la GBM principalement parce que le BTB présente un certain degré d'hétérogénéité avec certaines régions présentant une BHE intact ou présentant une faible altération de la BTB. Une délivrance des traitements non homogène dans toutes les régions du GBM est vouée à l’échec clinique. C'est le cas notamment de l'immunothérapie qui pourrait aider à restaurer l'activité du système immunitaire inhibée par la présence des cellules tumorales. L'immunothérapie est une formidable promesse en tant que stratégie d'éradication des tumeurs solides. Cependant les thérapies utilisant des anticorps monoclonaux (mab) ont échoué dans le GBM en raison de la faible capacité des mAb à traverser la BHB et la BTB.
Dans le projet IM²FUS, nous proposons d'étudier une stratégie thérapeutique et diagnostique (appelée théranostique) innovante pour surmonter cette limitation de passage de médicaments avec une méthode basée sur l’utilisation d’ultrasons. Il a été prouvé qu’utiliser des ultrasons permet la diffusion de divers médicaments dans le cerveau sans induire de lésions cérébrales. Grâce à des microbulles (MB), cette méthode non invasive crée une manière localisée et transitoire d'ouvrir la BHE et la BTB. Dans IM²FUS, nous profitons de cette perturbation de la BHE et de la BTB par ultrasons couplés à des MB pour créer une synergie entre un boost d'activité immunologique par les mAb, l'augmentation de l'activité des cellules T cytotoxiques et l’activation des cellules gliales pour lutter contre la tumeur. Afin d’optimiser l'action de cette synergie, nous proposons de développer une méthode d'imagerie biomédicale fonctionnelle. Il sera possible non seulement de suivre l'évolution de la maladie au cours du traitement mais également de proposer un score intelligent basé sur la quantification de biomarqueurs du système immunitaire. Ce score pourrait prédire l'efficacité de la stratégie à base de mAb et d’ultrason localisé. ImmunoTEP, qui combine la haute affinité des mAb et la haute sensibilité de la tomographie par émission de positons (TEP) sera utilisée pour étudier l’activité du système immunitaire ainsi que l’efficacité du boost induit par ultrason sur le passage des mAb dans le cerveau. Dans ce projet, les mécanismes biologiques clés impliqués par les ultrasons combinés avec les mAb seront étudiés en profondeur en utilisant des approches complémentaires (TEP in vivo, immunohistochimie, biologie moléculaire et biochimie) dans un modèle orthotopique préclinique qui imite de nombreuses caractéristiques du phénotype GBM humain.