Une nouvelle famille de conjugués peptide-polymère - modulation des propriétés d'auto-assemblage – PP-SAM

Différentes techniques sont utilisées pour améliorer les propriétés des peptides. Une première stratégie est la synthèse de peptidomimétiques, tels que les peptoids, les ß-peptides, les ?-peptides ou les isostères de liaisons peptides. Une seconde stratégie, très employée, est la synthèse de conjugués peptide-polymère qui réunissent en une molécule hybride les propriétés spécifiques de biomolécules et de polymères synthétiques. Dans ce cas, la conjugaison d'un peptide avec un polymère savamment sélectionné permet par exemple d'en augmenter la solubilité, les propriétés mécaniques ou la résistance à la dégradation, à la température et au pH. Actuellement, les deux principales méthodes pour préparer ces conjugués sont les réactions de couplage entre un polymère pré-formé et une fonction réactive sur le peptide ou l'introduction d'un amorceur radicalaire sur le peptide suivie d'une polymérisation grafting from. Enfin une troisième stratégie est la N-substitution qui consiste à introduction divers groupements à la place de l'hydrogène sur l'atome d'azote de la liaison peptidique. La N-méthylation a été particulièrement étudiée et a conduit à de bons résultats. L'introduction de groupements plus volumineux reste plus rare du fait des difficultés de rencontrées lors de leurs synthèses.
Bien qu'elles soient universelles et présentes sur chaque unité acide aminé, les liaisons peptidiques n'ont jamais été employées comme amorceur de polymérisation. Le greffage de polymères sur ces liaisons permettrait de synthétiser des architectures originales qui combineraient les stratégies conjugué polymère-peptide et N-substitution. Notre groupe a démontré récemment que les bases phosphazènes peuvent déprotonner les fonctions amides et carbamates secondaires faiblement acides pour amorcer des polymérisations anioniques ouvrant ainsi la voie à la synthèse de nouveaux conjugués appelés "Polymer N-grafted Peptide", dans laquelle les greffons sont attachés directement sur les atomes d'azote. Cette nouvelle méthode de grafting from à partir des liaison peptidiques (ou d'amines protégées carbamate) est directe, et ne nécessite pas de modifications chimiques préalables. De plus, contrairement aux techniques radicalaires, la voie anionique permet le greffage de chaînes polymères hétéroatomiques.
Dans la partie 1 du projet, des études fondamentales seront conduites sur des acides aminés et des dipeptides protégés afin d'étudier le contrôle de la polymérisation en fonction de la famille de monomères utilisée. La régiosélectivité de l'amorçage, les réactions d'épimérisation ainsi que la stabilité des groupes protecteurs seront également étudiés.
La méthode de N-grafting sera ensuite appliquée sur des oligopeptides modèles afin de moduler leurs propriétés d'auto-assemblage. Dans la partie 2, des séquences peptiques reconnues pour former des feuillets ß et conférer d'excellentes propriétés mécaniques aux soies naturelles seront fonctionnalisées par des polyéthers avec des taux de greffage et des architectures variées. Les feuillets ß forceront l'auto-assemblage des polyéthers amorphes. L'influence de l'architecture et de la densité de greffage des chaînes polymères sur la nanostructuration sera étudiée pour des mélanges en masse et en solution. Au cours de la tâche 3, cette technique d'ingénierie macromoléculaire sera appliquée à la modulation de l'auto-assemblage de peptides médicalement pertinents afin de contrer leurs effets pathologiques. Une étude systématique sera en particulier menée sur des brins peptides ß dont l'agrégation est un signe clinique de diverses maladies comme les amyloses et notamment la maladie d'Alzheimer. Le contrôle précis de l'architecture des conjugués ß-peptide-polymère et de la position des greffons permettra une évaluation approfondie de leurs capacités d'inhibition de l'agrégation amyloïde.