Comment les dynamiques préfrontales émergent de l'entraînement cognitif – PREDYCT

Le projet utilise un nouveau paradigme: la neurophysiologie chronique longitudinale dans les tests cognitifs en libre accès combinée à l'inactivation régulière des interactions préfrontales par DREADD (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs). Cette approche implique:

- Enregistrements longitudinaux chez le singe à chaque étape de l'entraînement cognitif, en commençant par des animaux naïfs.
- Enregistrements simultanés aux niveaux de la cellule unique, du champ local et de la surface du cerveau, pour accéder au codage et à la dynamique multi-échelles, et pour que les changements dans les circuits locaux puissent être directement comparés aux enregistrements de surface de méthodes non invasives chez l'homme.
- Des enregistrements en PFC mais aussi simultanément dans le cortex pariétal postérieur (PPC) pour étudier comment cette interaction corticale, connue pour faire partie du réseau putatif de demandes multiples et impliquée dans l'entraînement cognitif, est altérée au cours de l'entraînement.
- Les singes contrôleront leur entraînement à l'aide d'un appareil d'entraînement en accès libre, pour rendre l'entraînement aussi naturaliste que possible et extraire des données sur la motivation et la performance. La motivation est un élément essentiel de l'entraînement cognitif et de la neurophysiologie frontale.
- Pour comprendre les contributions causales des interactions corticales, nous utiliserons l'inactivation chimio-génétique DREADD ponctuellement tout au long de l'entrainement, une technique à la pointe de la technologie d'intervention.

Nous avons réalisé des enregistrements neurophysiologiques pilotes (objectif 1a) sur l'acquisition de la première tâche et effectué un premier niveau d'analyse de ces enregistrements. L’entrainement du groupe 1 est en cours (objectif 1c), et la planification de l’implantation (objectif 1d) est bien avancée mais ne peut être réalisée avant la fin du confinement Covid-19 en France.
La première étape de l'objectif 2a, le pilotage de la technique DREADD chez les singes a été un plus grand succès que prévu et a abouti à un manuscrit soumis. Fort de ce succès, nous avons procédé à un pilote supplémentaire de la technique DREADD dans le cadre direct du projet PREDYCT, qui devrait également permettre de valider in vivo l'activation de DREADD. La collecte des données pour ce travail sera terminée ce mois-ci, et un manuscrit rédigé immédiatement. Nous espérons donc avoir soumis 2 manuscrits de l'objectif 2 dans les 6 premiers mois de 2021.

Les progrès des expériences DREADD sont très excitants, bien que ce soit au tout début du développement de cette technique

Le projet jusqu'à présent a conduit à un manuscrit soumis

Notre compréhension des mécanismes du cortex préfrontal (PFC) contribuant à la réalisation de tâches cognitives complexes provient en grande partie d’enregistrements neurophysiologiques effectués chez des singes surentrainés. Même s'ils fournissent des informations importantes, ces résultats ne font état ni de l’évolution de ces mécanismes ni des composantes dynamiques du PFC pendant l'apprentissage. Or, mes travaux et d’autres suggèrent que ceci est crucial pour comprendre le rôle du PFC dans la cognition des primates. Il nous manque donc des informations importantes sur un rôle central du PFC. Comprendre le rôle du PFC dans l'acquisition des tâches cognitives est un défi scientifique important en soi, mais qui aura également un large impact dans l’éducation et la récupération fonctionnelle.

PREDYCT étudiera l’évolution des propriétés dynamiques du réseau PFC pendant l'entraînement cognitif chez le singe, en couplant électrophysiologie longitudinale, tests cognitifs en accès libre, et perturbations régulières sélectives du PFC par DREADDs. Je ferai des enregistrements longitudinaux chez les singes, suivant chaque stade de l'entraînement cognitif, et en commençant par les animaux naïfs. Je ferai des enregistrements simultanés au niveau des neurones unitaires, des champs locaux et de la surface du cerveau, pour analyser le codage et la dynamique multi-échelle, et pour incidemment pouvoir comparer directement les changements dans les circuits locaux avec des enregistrements de surface non invasives chez l'homme. Des enregistrements simultanés du PFC et du cortex pariétal postérieur (PPC) permettront de tester le rôle de l’interaction PFC-PPC dans l'entraînement cognitif. Les animaux seront enregistrés dans un dispositif d'entraînement en libre-accès permettant l’autorégulation du conditionnement pour rendre le travail aussi naturel que possible, et pour extraire des données sur la motivation et la performance, la motivation étant un élément essentiel de l'entraînement cognitif et de la neurophysiologie frontale.

Enfin, pour comprendre les contributions causales des interactions corticales, j'utiliserai ponctuellement l'inactivation pharmacogénétique par DREADDs tout au long de l’entraînement, une technique à la pointe de la technologie d'intervention. Dans son ensemble, PREDYCT représente une combinaison méthodologique unique nécessaire pour atteindre mes objectifs. Avec mon expérience de recherche et mon laboratoire et équipe de soutien, je suis parfaitement placé pour développer une telle approche. Les avancées méthodologiques représentent également un raffinement très significatif dans le contexte des 3Rs pour les enregistrements électrophysiologiques chez le singe. PREDYCT fournira des données fondamentales inédites sur les processus neurophysiologiques indispensables à la mise en place des apprentissages cognitifs, données applicables dans de nombreux domaines médicaux et des sciences humaines.