Amélioration de l’effet thérapeutique des CSM dans l’arthrose : rôle de PPARb/d – PPAROA

Les objectifs du projet PPAROA sont (i) de déchiffrer le rôle de PPARß/d dans les effets thérapeutiques des CSM et (ii) d'étudier si la modulation de PPARß/d dans les MSC peut améliorer et prolonger leur effet thérapeutique anti-OA. Pour répondre à ces questions, le projet PPAROA sera organisé en 4 groupes de travail (WP), dont 1 WP de gestion (WP0) et 3 WP scientifiques (WP1 à WP3) :
- WP0 : Gestion, communication et valorisation du projet.
- WP1 Rôle de PPARß/d dans les propriétés immunomodulatrices des CSM sur les cellules du système immunitaire inné et adaptatif.
- WP2 Rôle de PPARß/d dans les propriétés chondro-protectrices des CSM.
- WP3 Rôle de PPARß/d dans les effets thérapeutiques des CSM dans les modèles d'arthrose.

- Existence de différents mécanismes concernant l'effet immunosuppresseur des CSM murines et humaines modulées pour PPARb/d sur les lymphocytes.
- Les MSC modulées pour PPARb/d diminuent la proportion de macrophages M1 et augmentent celle des macrophages M2.
- Obtention d'un modèle d'arthrose post-traumatique chez des souris humanisées. Ce travail est actuellement soumis pour publication dans la revue «Osteoarthritis and cartilage«.

Finaliser les expérimentations du WP1 et WP2. La situation sanitaire a fait prendre beaucoup de retard au projet. Nos perspectives sont de revoir les principaux objectifs du projet afin de caler avec la durée du projet (1 an supplémentaire)

Bodic B, Boyer C, Metayer B, Masson M, Vignes C, Lesoeur J, Veziers J, Daguin V, Haspot F, Maugars Y, Djouad F, Guicheux J, and Vinatier C. « Development and characterization of a humanized mouse model of steoarthritis”. Osteoarthritis and cartilage, Submitted.
V. Delplace, M.A. Boutet, C. Le Visage, Y. Maugars, J. Guicheux, C. Vinatier. Osteoarthritis: from upcoming treatments to treatments yet to come. Joint Bone Spine 2021
Contreras-Lopez R, Elizondo-Vega R, Paredes MJ, Luque-Campos N, Torres MJ, Tejedor G, Vega-Letter AM, Figueroa-Valdés A, Pradenas C, Oyarce K, Jorgensen C, Khoury M, Garcia-Robles MLA, Altamirano C, Djouad F, Luz-Crawford PHIF1a-dependent metabolic reprogramming governs mesenchymal stem/stromal cell immunoregulatory functions. FASEB J. 2020
Contreras-Lopez RA, Elizondo-Vega R, Torres MJ, Vega-Letter AM, Luque-Campos N, Paredes-Martinez MJ, Pradenas C, Tejedor G, Oyarce K, Salgado M, Jorgensen C, Khoury M, Kronke G, Garcia-Robles MA, Altamirano C, Luz-Crawford P, Djouad F. PPARß/d-dependent MSC metabolism determines their immunoregulatory properties. Sci Rep. 2020
Contreras-Lopez R, Elizondo-Vega R, Luque-Campos N, Torres MJ, Pradenas C, Tejedor G, Paredes-Martínez MJ, Vega-Letter AM, Campos-Mora M, Rigual-Gonzalez Y, Oyarce K, Salgado M, Jorgensen C, Khoury M, Garcia-Robles MLÁ, Altamirano C, Djouad F, Luz-Crawford P. The ATP synthase inhibition induces an AMPK-dependent glycolytic switch of mesenchymal stem cells that enhances their immunotherapeutic potential. Theranostics. 2021

L'arthrose (OA) est la maladie dégénérative et inflammatoire des articulations la plus fréquente. Malgré l'augmentation de son incidence, il n'existe pas de traitement efficace capable de restaurer la structure du cartilage et la fonction des articulations pathologiques. Par conséquent, les thérapies basées sur l’utilisation des cellules stromales/souches mésenchymateuses (CSM) sont devenues un domaine de recherche en plein essor. Les études précliniques et cliniques de phase I ou II ont montré que l'injection intra-articulaire (IA) de CSM était sûre et bien tolérée. Dans ce contexte, le partenaire 1 (INSERM U1229-RMES/Nantes) coordonne, depuis 2013, un essai clinique «Arthrostem» (NCT: 01879046) qui vise à étudier les propriétés immunomodulatrices et anti-arthrosiques de CSM isolées de la moelle osseuse (MO-CSM) et du tissu adipeux (TA-CSM) collectées à partir du même patient arthrosique. Grâce à cet essai clinique, une biocollection de CSM de 30 patients a été constituée. Pour sa part, le partenaire 2 (INSERM U1183-IRMB/Montpellier) a démontré la capacité de CSM à réduire la gravité clinique de l'OA en diminuant l'inflammation et en protégeant les chondrocytes de l'apoptose et de leur perte de phénotype. Le partenaire 2 coordonne également l’essai clinique ADIPOA2 (H2020) qui a pour but de valider l’efficacité de CSM dans l’arthrose du genou. Cependant et en dépit de leur efficacité clinique dans l'OA, les CSM présentent, après injection IA, un très faible taux de survie et de greffe. Cette présence éphémère in vivo de CSM après injection a suggéré que leurs effets thérapeutiques dans l'OA pouvaient être médiés par la libération de molécules chondroprotectrices et/ou immunomodulatrices agissant sur l'éducation des cellules immunitaires vers un phénotype régulateur. En accord avec cette hypothèse, le partenaire 2 a montré qu'en plus de leur capacité à protéger les chondrocytes, les CSM contrôlent l’activité des macrophages en favorisant l’engagement de leur phénotype de M1 (pro-inflammatoire) vers M2 (anti-inflammatoire et pro-régénératif). Chez les patients arthrosiques et comme décrit ci-dessus, bien que les CSM soient considérées comme sûres lorsqu'elles sont administrées par voie IA, leurs effets thérapeutiques demeurent modestes et doivent être améliorés pour garantir des bénéfices à long terme et les transformer ainsi en un traitement efficace de l’arthrose. De manière intéressante, des données récentes ont suggéré un rôle de PPARß/d dans le développement et la sévérité de l’OA chez la souris. De plus, le partenaire 2 a récemment démontré que le niveau d'expression de PPARß/d prédisait le potentiel immunomodulateur des CSM et que son inhibition augmentait les effets thérapeutiques des CSM dans l'arthrite murine. Compte tenu de l'effet thérapeutique prometteur des CSM dans l'OA et du rôle potentiel de PPARß/d dans les propriétés immunodulatrices des CSM, les objectifs du projet PPAROA sont (i) de déchiffrer le rôle de PPARß/d dans les effets thérapeutiques de MO-CSM et TA-CSM collectées chez des patients OA Arthrostem et (ii) de définir si la modulation pharmacologique de PPARß/d dans les CSM peut augmenter et prolonger leurs effets thérapeutiques anti-OA. Pour répondre à ces questions, le projet PPAROA sera organisé en 3 groupes de travail scientifiques (GT): • GT1 : Rôle de PPARß/d dans les propriétés immunomodulatrices de MO-CSM et TA-CSM sur les cellules du système immunitaire inné et adaptatif • GT2 : Rôle de PPARß/d dans les propriétés chondro-protectrices de MO-CSM et TA-CSM • GT3 : Rôle de PPARß/d sur les effets thérapeutiques des MO-CSM et TA-CSM dans des modèles précliniques d’OA. En cas de succès, ce projet ambitieux de 4 ans nous amènera sans aucun doute à envisager des essais cliniques avec modulation de la voie PPARß/d dans les MSC afin de proposer une thérapie cellulaire optimisée et ouvrira ainsi la voie à de nouvelles approches thérapeutiques dans la prise en charge des patients atteints d'arthrose.