Nouveaux concepts dans les neuropathies auto-immunes chroniques : des biomarqueurs à la médecine personnalisée – NeCCIN

1. Identifier de nouveaux antigènes cibles: De nombreux patients PRNC montrent une réactivité forte contre des compartiments nerveux. Nous allons utiliser les IgG des patients afin d'immunoprécipiter et d'identifier les antigènes cibles à partir de cultures de cellules gliales et neuronales, mais aussi à partir de tissu nerveux humains. Les antigènes seront identifiés par spectrométrie de masse.
2. Caractérisation de marqueurs sérologiques: Nous avons constitué une large banque de sérums de patients PRNC (n >650). Nous avons également généré et purifié des antigènes recombinants qui nous servent à développer les tests diagnostic ELISA. Nous examinerons la prévalence et la spécificité des nouveaux autoanticorps afin de définir leurs corrélats cliniques.
3. Définir de nouveaux biomarqueurs cliniques: Nous proposons de réaliser des études quantitatives complètes des atteintes électrophysiologiques et morphométriques chez les patients PRNC. Ces études combinées aux données biologiques permettront d’améliorer la stratification des PRNC.
4. Quantifier les altérations structurelles sur des biopsies. Les biopsies de nerf sural ou de peau sont utiles pour aider le diagnostic des PRNC. Nous examinerons par immunofluorescence des biopsies nerveuses et de peau afin de caractériser des altérations fines de la structure des noeuds, paranoeuds, et compartiments myéliniques. Cela fournira de dévoiler les mécanismes pathologiques.
5. Identifier des couples de biomarqueurs spécifiques: Nous réaliserons une analyse combinatoire des données accumulées afin d’identifier des groupes de marqueurs pertinents et spécifiques de certaines entités. Pour ce faire nous allons constituer une base de données avec toutes les information des patients. Ces travaux permettront de réviser les critères diagnostiques actuels des PRNC et de mieux définir les entités émergentes : nodopathies ou les neuropathies douloureuses autoimmunes.

1. Identifier de nouveaux antigènes cibles: Nous avons pu utiliser avec succès les stratégies d’immunoprécipitation à partir de culture cellulaire et avons pu identifier des nouvelles cibles (Neuropilin-1, MCAM, et la sous-unité alpha de la pompe Na+/K+ ATPase). Nous avons aussi développé une nouvelle approche d’immunoprécipitations à partir de nerfs humains.
2. Caractérisation de marqueurs sérologiques: Notre consortium ANR a permis d’affiner les critères cliniques associés au paranodopathie (CNTN1, NF155 ou Caspr1) et d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients. Nous avons également constitué une grande cohorte de patients réactifs contre la Caspr1 ce qui a permis de mieux définir la présentation clinique de ces patients. En parallèle, nous avons aussi identifié les anticorps anti-Caspr2 comme étant associé à un groupe de patients présentant des atteintes purement douloureuses sans atteinte des vitesses de conduction. Ces travaux ont donné lieu à trois publications.
3. Définir de nouveaux biomarqueurs cliniques: Nous nous sommes intéressés aux patients présentant des anticorps connus (Caspr1, CNTN1, NF155, MAG, ou gangliosides). Nos travaux démontrent que les patients présentant des anticorps ciblant les protéines paranodales ou de la myéline compacte présentent des altérations électrophysiologiques qui ne différent pas de celles des patients PRNC typiques.
4. Quantifier les altérations structurelles sur des biopsies. Nous avons examiné des biopsies de patients présentant des anticorps contre les protéines paranodales ou contre le compartiment myélinique. La réactivité immune contre les régions paranodales s’associe avec une destruction spécifique des régions paranodales, à l’inverse la réponse humorale contre la myéline est corrélée avec une démyélinisation segmentaire médiée par les macrophages. C’est données démontrent que les anticorps agissent par des mécanismes différents mais entrainent des atteintes de la conduction assez similaire.

Nous avons décrit trois nouveaux mécanismes à l'origine des altérations de la conduction dans les neuropathies périphériques ou responsables des douleurs neuropathiques. Le premier
concerne les paranodopathies, nos données indiquent que les anticorps contre Caspr1 et la CNTN1 sont pathogènes et associés à un sous-groupe de patients. Sur des biopsies de peaux et de nerfs, nous avons mis en évidence que ces anticorps entraînent une dissociation de la spécialisation paranodale et résultent dans des ralentissements de la conduction.
Le deuxième mécanisme démontre l’implication de la réponse humorale et cellulaire dans les PRNC. Nous avons montré que chez certains patients atteints de PRNC, les autoanticorps ciblent la myéline compacte et favorisent la dégradation de la myéline par les macrophages. Cela entraine des altérations électrophysiologiques avec une forte dispersion temporelle.
Enfin, nous avons démontré que Caspr2 est une nouvelle cible dans les neuropathies périphériques, notamment dans les atteintes purement douloureuses. Ces données indiquent qu’il existe des neuropathies des petites fibres ayant une origine autoimmune. La difficulté à mesurer la douleur d’origine neuropathique entraîne une errance diagnostique importante. Nos données devraient permettre de diminuer cette errance diagnostique.
Nous projetons de continuer tous les objectifs du projet. Nous projetons d’identifier de nouvelles cibles immunes, d’examiner leur prévalence chez les patients PRNC et les altérations morphométriques et électrophysiologiques qui leur sont associées. Nous répertorierons dans une base de données, les données électrophysiologiques, cliniques et morphométriques des patients PRNC ainsi que leur réactivité sérologique. Cela favorisera la classification des PRNC et l’orientation des traitements thérapeutiques.

1. Kouton et al (2020) Electrophysiological Features of Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy Associated With IgG4 Antibodies Targeting Neurofascin 155 or Contactin 1 Glycoproteins. Clin Neurophysiol, 131 (4): 921-927.
2. Eshed-Eisenbach et al (2020) Precise Spatiotemporal Control of Nodal Na+ Channel Clustering by Bone Morphogenetic Protein-1/Tolloid-like Proteinases. Neuron, 106 (5): 806-815.
3. Vallat et al (2020) Antibody- And Macrophage-Mediated Segmental Demyelination in Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy: Clinical, Electrophysiological, Immunological and Pathological Correlates. Eur J Neurol. 27(4):692-701.
4. Cortese et al (2020) Antibodies to neurofascin, contactin-1, and Caspr1 in CIDP: clinical relevance of IgG isotype. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 7(1)

Les polyradiculoneuropathie chronique (PRNC) sont des maladies rares autoimmunes affectant les axons myélinisées périphériques et entrainant des déficits locomoteurs. Différentes entités de PRNC sont distinguées en fonction de leur présentation, distribution (symétrique ou asymétrique), ou de la présence de marqueurs biologiques. Toutefois, ces entités sont encore mal définies et présentent des réponses hétérogènes aux traitements de premières lignes. Identifier des biomarqueurs spécifiques de ces pathologies est un défi majeur. Au cours des dernières années, notre groupe a montré que l’imagerie médicale combinée à l’électrophysiologie peut aider à individualiser des sous-groupes de patients et définir des stratégies thérapeutiques adaptées. Nous avons également identifié des cibles des autoanticorps dans la polyradiculoneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC). Ces autoanticorps ont une utilité clinique et permettent d’orienter les traitements. Un groupe de patients présente des anticorps IgG4 contre la contactin-1, Caspr-1, ou la neurofascin-155, et présente des altérations des régions paranodales. Un autre sous-groupe présente des IgG4 ciblant la neurofascin-186, une molécule d’adhérence du nœud de Ranvier. De façon intéressante, ce dernier groupe semble appartenir à une entité distincte, les nodopathies, qui se distingue par leur présentation sévère et la présence de blocage de la conduction suggérant un déficit au niveau des nœuds de Ranvier. Ces données démontrent que les autoanticorps peuvent aider le diagnostic de sous-groupes de PRNC en combinaison avec des marqueurs cliniques et biologiques spécifiques. De façon similaire, nous avons observé que des patients souffrant de neuropathie douloureuse chronique montrent une réactivité contre les petites fibres myélinisées et une réponse aux traitements immunomodulateurs. Egalement, nous avons identifié des patients PRNC montrant des signes clairs de démyélinisation en EMG et en histologie, et présentant des IgG ou IgM réactifs contre la cellule de Schwann.
Notre hypothèse est que les PRNC sont provoquées par des mécanismes immuns divers visant des cibles nerveuses distinctes. Nous proposons d’identifier ces mécanismes pathogènes afin d’en extraire des marqueurs électrophysiologiques, biologiques, morphométriques et cliniques précis qui permettront de mieux stratifier les PRNC.
Nos projets sont les suivants:
1. Identifier de nouveaux antigènes cibles: De nombreux patients PRNC montrent une réactivité forte contre des compartiments nerveux. Nous identifierons les antigènes cibles à partir de tissu nerveux en spectrométrie de masse à l’aide d’une nouvelle méthode.
2. Caractérisation de marqueurs sérologiques: Nous avons constitué une large banque de sérums de patients PRNC (n >650). Nous examinerons la prévalence et la spécificité des nouveaux autoanticorps afin de définir leurs corrélats cliniques.
3. Définir de nouveaux biomarqueurs cliniques: Nous proposons de réaliser des études quantitatives complètes des atteintes électrophysiologiques et morphométriques chez les patients PRNC. Ces études combinées aux données biologiques permettront d’améliorer la stratification des PRNC.
4. Quantifier les altérations structurelles sur des biopsies. Nous examinerons des biopsies nerveuses et de peau afin de caractériser des altérations fines de la structure des nœuds, paranœuds, et compartiments myéliniques. Cela fournira de dévoiler les mécanismes pathologiques.
5. Identifier des couples de biomarqueurs spécifiques: Nous réaliserons une analyse combinatoire des données accumulées afin d’identifier des groupes de marqueurs pertinents et spécifiques de certaines entités. Ces travaux permettront de réviser les critères diagnostiques actuels des PRNC et de mieux définir les entités émergentes : nodopathies ou les neuropathies douloureuses autoimmunes.
Ces travaux permettront d’élucider les processus immuns responsables des PRNC et d’améliorer leur diagnostic et traitement.