Un modèle drosophile de cachexie – CADRO

La cachexie, ou fonte spectaculaire et rapide des tissus musculaires et adipeux qui ne peut être compensée par un apport énergétique accru, est une pathologie dévastatrice associée à de nombreuses maladies chroniques. Il est estimé que 80% des patients présentant un cancer avancé souffriront de cette pathologie. La faiblesse générale associée fait de la cachexie un facteur contributeur ou primaire de la mortalité associée aux cancers. Malgré cette importance médicale évidente, cette pathologie demeure encore très mal comprise, et le développement de nouvelles approches de prise en charge ou de traitement est nécessaire.
La cachexie, impliquant des échanges entre différents tissus (inducteurs et cibles), et différents organes (muscles, corps gras, système nerveux central…), nécessite pour son étude de considérer des organismes entiers et leur physiologie. Des études chez la souris suggèrent un rôle des processus inflammatoires, et ont pu démontrer que le blocage pharmacologique de la fonte musculaire allonge la survie de souris atteintes de cachexie expérimentale. Bien qu’indispensables, ces modèles murins sont limités par la lenteur des processus étudiés, des coûts élevés en particulier en phase de criblage fonctionnel, et la souffrance évidente infligée aux animaux cachexiques.
Récemment des processus physiologiques similaires à la cachexie, avec en particulier des changements métaboliques profonds, une fonte musculaire spectaculaire, et des échanges complexes entre différents tissus et organes, ont été décrits chez des modèles non-mammifères, en particulier chez la drosophile. Ces modèles présentent l’avantage d’être rapides, applicables à l’exploration fonctionnelle de nombreux facteurs en parallèle, et bénéficient des outils génétiques raffinés propres à la drosophile. Ils ont permis d’identifier ImpL2 (IGFBP6/7 chez l’Homme), un inhibiteur extracellulaire de l’insuline, comme promoteur majeur de la cachexie chez la drosophile.
Au cours des cinq dernières années, notre consortium a été à l’origine d’études reconnues sur la physiologie et la mobilisation des réserves chez la drosophile, le développement de tests physiologiques robustes, et de modèles de croissance tumorale chez la drosophile qui présentent des syndromes cachexiques associés, tels qu’hyperglycémie, et fontes des muscles et du corps gras. Nos résultats préliminaires indiquent que bien qu’ImpL2 joue un rôle dans nos modèles cachexiques, il n’est pas le seul, et d’autres facteurs restent à identifier. Par des approches globales de métabolomique, nous proposons tout d’abord une caractérisation biochimique et moléculaire de l’environnement humoral de nos modèles cachexiques. Puis, par des approches de transcriptomique, nous identifierons les changements dans les tissus inducteurs et effecteurs de la cachexie, ce qui nous permettra d’identifier les gènes, qui outre ImpL2, sont impliqués dans la mise en place de la cachexie. Enfin, par des approches de génétiques, nous validerons l’importance fonctionnelle des facteurs et des gènes identifiés précédemment, dans l’établissement de la cachexie chez la drosophile, avant de procéder à une étude phénotypique détaillée des candidats les plus prometteurs.