Les réponses aux signaux Mécaniques: Modèle de décisions cellulaires et programmes Épigénétiques – MecEpi

Les cellules d'un organisme multicellulaire sont génétiquement homogènes mais leurs fonctions, structures et comportements varient. Beaucoup de ces différences résultent de programmes d'expression génique distincts. Les signaux environnementaux sont intégrés et induisent des changements epigénétiques qui régulent l'activité cellulaire, la différenciation et le développement. Les cellules détectent les changements de leur microenvironnement qui sont de différentes natures, des signaux solubles ou des pressions mécaniques par exemples. La réactivité à l’élasticité tissulaire est cruciale au niveau physiologique mais également dans un contexte pathologique. En effet, la rigidité de la matrice extracellulaire favorise l’invasion des cellules cancéreuses ainsi que la différenciation des Cellules Souches du Mésenchyme (MSCs). Ce financement permettra d'étudier comment les contraintes physiques régulent les marques epigénétiques et contrôlent les voies de différenciation des MSCs. Dans un premier temps, j’évaluerai les effets des pressions mécaniques sur l’expression génique par RNA-seq et analyserai leurs effets sur l'activité d'éléments de régulation (enhancers et promoteurs) grâce aux cartographies à grande échelle des marques de modification des histones, afin de déterminer comment elles influencent les programmes transcriptionnels. Ensuite, je propose d'étudier comment les contraintes physiques régulent l’organisation 3D du génome et contribuent à la formation de domaines topologiques nucléaires en utilisant les méthodes de HiC et de ChIP-seq spécifiques de Lamine-B. Des études récentes ont en effet suggéré une fonction importante de l'association de la chromatine à la lamine nucléaire afin de définir des domaines de régulation appelés LADs. Dans ce contexte, la réponse à la plasticité de la matrice extracellulaire apparaît comme un outil puissant pour l’étude des LADs, puisqu’elle induit des changements du cytosquelette et de propriétés de l'enveloppe nucléaire drastiques qui pourraient impacter le paysage epigénétique et l'expression de gène en modifiant l’organisation du noyau et de la chromatine. Enfin, en utilisant des inhibiteurs chimiques et des modifications du génome par CRISPR, j'ai l'intention de disséquer les processus moléculaires qui régulent l’ensemble de ces changements ainsi que les voies de différenciation des MSCs.