NADK : une nouvelle cible bactérienne pour le développement d'antibiotiques – NADKiller

Comme le souligne encore cette année l'Organisation Mondiale de la Santé, la multi-résistance aux médicaments est un problème majeur de santé publique qui nécessite le développement urgent de nouveaux antibiotiques, et donc l'identification de nouvelles cibles bactériennes. Une partie du consortium impliqué dans ce projet a débuté il y a dix ans la caractérisation d'une telle cible: la nicotinamide adénine dinucléotide kinase (NADK). Cette enzyme est essentielle dans toutes les bactéries testées jusqu'à présent, y compris de nombreux agents pathogènes pour lesquels la résistance aux antibiotiques est problématique comme Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, etc. Or, il n'y a toujours aucun médicament sur le marché ciblant une NADK. Les gènes codant pour les NADKs sont restés inconnus jusqu'en 2000, ce qui peut expliquer les connaissances limitées recueillies autour de cette enzyme unique, malgré son rôle central dans la plupart des métabolismes.
Nous avons pu connecter cette famille d'enzymes à trois autres enzymes éloignées et avons souligné leurs séquences et structures très particulières par rapport à toutes les autres kinases connues. Depuis lors, nous avons résolu la structure de la NADK issue d'un agent pathogène humain, Listeria monocytogenes. Une autre caractérisation structurale et fonctionnelle nous a permis de décrire son mécanisme enzymatique original, d'identifier un premier inhibiteur "touche" et de concevoir le premier inhibiteur actif sur des bactéries en culture. Plus récemment, en utilisant une approche structurale, nous avons conçu un nouveau composé "chef de file" montrant une activité accrue contre la NADK dans la gamme sous-micromolaire (non publié). Il est important de noter que ce composé est fortement actif dans un modèle murin d'infection à staphylocoques.
Nos principaux objectifs sont les suivants:
1) valider que notre composé cible bien la NADK et définir son mode d'action
2) évaluer son activité in vitro et in vivo contre différents agents pathogènes potentiellement mortels identifiés par l'OMS comme priorité pour la R&D de nouveaux antibiotiques
3) développer des composés avec une activité in vivo améliorée et/ou de meilleures propriétés pharmacocinétiques.
Pour atteindre ces objectifs, notre consortium comprend cinq équipes avec des expertises complémentaires qui permettront de mesurer l'activité antibactérienne contre des isolats cliniques (y compris résistants aux antibiotiques), ainsi que l'activité dans des modèles d'infections cellulaires et animaux. L'enzymologie fine permettra de déterminer le mécanisme d'action de l'inhibiteur et d'identifier l'étape limitante de la réaction, à prendre en compte pour la prochaine génération de composés. Ces nouvelles approches apporteront un plus à la biologie structurale pour guider la chimie médicinale. Nous avons déjà amélioré de près de trois ordres de grandeur la puissance de nos composés, et nous recherchons maintenant une amélioration de dix fois. L'extension des tests d'activité in vitro et in vivo à différentes bactéries permettra d'évaluer mieux notre composé chef de file seul, mais aussi en synergie avec d'autres médicaments anti-infectieux. De telles études doivent également mettre en évidence l'apparition de résistance, un problème important pour le développement ultérieur d'antibiotiques.
En conclusion, ce projet devrait apporter de nouvelles connaissances sur l'activité d'un composé original présentant une activité antibiotique prometteuse chez la souris. Il apportera également de nouvelles connaissances sur ses cibles putatives (y compris la NADK) et aidera à la conception et la synthèse de composés améliorés.