Développement d’inhibiteurs spécifiques de la synthèse de la paroi des mycobactéries – MYCWall

La tuberculose est la deuxième maladie infectieuse mortelle après le sida et l'une des dix principales causes de décès dans le monde. L'apparition de souches multirésistantes a compliqué la prise en charge thérapeutique et constitue une grave menace pour le contrôle de la pandémie. Les ß-lactamines ont retrouvé un intérêt pour le traitement de la tuberculose dans la mesure ou la ß-lactamase produite par Mycobacterium tuberculosis (BlaC) est irréversiblement inactivée par le clavulanate. Les cibles des ß-lactamines sont inhabituelles chez M. tuberculosis puisque la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane est réalisée par des L,D-transpeptidases (LDT) au lieu des D,D-transpeptidases classiques appartenant à la famille des protéines de liaison à la pénicilline (PLP). Les ß-lactamines de la classe des carbapénèmes sont actives contre les LDTs de M. tuberculosis et l’un d’entre eux, le méropénème, en combinaison avec le clavulanate, s’est avéré efficace dans un essai clinique de phase II. Cependant du fait de leur large spectre antibactérien, l'utilisation des carbapénèmes pour le traitement de la tuberculose présente plusieurs inconvénients incluant des effets indésirables sur la flore commensale conduisant à des infections fongiques opportunistes et à la sélection de ß-lactamases à large spectre chez les entérobactéries. Mycobacterium abscessus, une mycobactérie à croissance rapide, soulève des questions médicales distinctes. Ces dernières années, cette bactérie est devenue un important pathogène opportuniste responsable d’une augmentation de la mortalité chez les patients atteints de mucoviscidose ou de maladies pulmonaires chroniques obstructives. Parmi les carbapénèmes, l’imipénème fait partie du traitement recommandé des infections pulmonaires dues à M. abscessus mais l'efficacité de ce médicament est limitée par l’existence d’une ß-lactamase à large spectre (BlaMab) qui n'est pas inhibée par le clavulanate. Comme pour M. tuberculosis, le peptidoglycane de M. abscessus est principalement formé par les LDTs. Dans ce contexte, nous proposons de développer de nouveaux inhibiteurs des LDTs qui contournerons les problèmes soulevés par les carbapénèmes puisqu'ils seront spécifiques des LDTs, et pour cette raison dépourvus d'activité antibactérienne contre les agents pathogènes non mycobactériens. Ces nouveaux inhibiteurs seront également résistants à l'hydrolyse par les ß-lactamases BlaMab et BlaC afin d'éviter de les associer avec un inhibiteur de ß-lactamase. Le projet est basé sur la synthèse totale d'une nouvelle molécule active sur les LDTs. La structure de cette molécule ne peut pas être divulguée dans ce résumé non-confidentiel car nous n’avons pas encore protégé cette innovation. Trois voies de synthèse pour la post-fonctionnalisation de cette molécule sont proposées pour obtenir une première famille de composés. Nous voulons également développer une deuxième famille de molécules en utilisant une méthodologie de synthèse récente. Dans le consortium MYCWall, les composés chimiques obtenus seront utilisés pour explorer le mécanisme d'inactivation des LDTs et comparer leur efficacité dans l'inactivation de ces enzymes. Nous vérifierons également que nos composés ne sont pas inactivés par les ß-lactamases BlaC et BlaMab, comme c'est le cas pour le composé princeps que nous avons déjà obtenu. Pour aider à la conception rationnelle des inhibiteurs, les composés seront co-cristallisés avec des LDT. L'activité antibactérienne des inhibiteurs sera testée contre M. tuberculosis et M. abscessus in vitro et dans des macrophages humains infectés par ces bactéries. Le projet permettra d’optimiser les structures chimiques des composés pour obtenir des molécules actives sur les mycobactéries et inactives sur les entérobactéries. Au final, le projet MYCWall contribuera au développement de nouvelles thérapeutiques pour le traitement de la tuberculose multirésistante et des infections pulmonaires à M. abscessus.