Cibler FADD pour le traitement de l'insuffisnce cardiaque – HFADD

L'insuffisance cardiaque (IC) constitue une épidémie du 21ème siècle. Cette maladie chronique est un problème majeur de santé publique en raison de sa forte prévalence (26 millions de patients dans le monde), des hospitalisations fréquentes et de l'impact économique des coûts directs et indirects associés. Avec le vieillissement et l'industrialisation de la population, cette valeur va continuer à augmenter. Le syndrome clinique de l’IC représente la phase finale du continuum de maladies cardiovasculaires telles que l’hypertension artérielle ou l’infarctus du myocarde représentant la principale cause de mortalité cardio-vasculaire. La taille de l'infarctus est un déterminant majeur de la mortalité qu’il est nécessaire de diminuer pour prévenir l’IC post-ischémique et améliorer la survie du patient. La revascularisation précoce (par angioplastie coronaire ou thrombolyse) améliore la récupération fonctionnelle myocardique et augmente considérablement la survie des patients. Cependant, malgré ses effets bénéfiques, la reperfusion induit l’apparition de lésions d’ischémie-reperfusion (IR) due à une restauration brutale du flux sanguin et de l'oxygène. Malheureusement, il n’existe aucun traitement permettant d'abolir spécifiquement ces lésions d’IR entrainant l’apoptose des cardiomyocytes fragilisés par l’ischémie. Bien que la plupart des patients se portent bien sur le long terme en post-infarctus, certains subissent, malgré la mise en œuvre des thérapies de prévention secondaire, un remodelage péjoratif du ventricule gauche (VG) conduisant à la pathologie chronique de l'IC. Un nouveau concept est apparu récemment: l'inflammation, sur-activée pendant une durée plus longue que nécessaire, est un facteur de remodelage post-infarctus conduisant à l’IC et ce, quelque soit la taille de l’infarctus. Nous avons mis en évidence le rôle crucial de la voie apoptotique du récepteur de mort FAS pendant l'IR myocardique qui se lie à la protéine FADD pour enclencher la cascade apoptotique caspase-dépendante. FADD est également décrite comme médiateur de l'inflammation et son inactivation dans des modèles animaux transgéniques empêche l’apparition de l’IC. Notre hypothèse de travail consiste à cibler spécifiquement l'interaction FAS:FADD activée pendant l'infarctus afin de développer une thérapeutique nouvelle pour diminuer les lésions d’IR et le remodelage ventriculaire conduisant à l’IC.
Suite à une collaboration de longue date entre les deux partenaires du projet, nous avons conçu un peptide inhibiteur (Tat-FADDp) spécifique du complexe FAS:FADD, qui induit un effet anti-apoptotique in vitro et une réduction de la taille de l’infarctus et de l'apoptose dans un modèle murin d'IR myocardique (EP2982685 A1).
Le projet HFADD permettra de confirmer les effets cardioprotecteurs du peptide breveté et d’évaluer ses propriétés vasculoprotectrices et anti-inflammatoires dans l’IC. Plus spécifiquement, nous prévoyons:
(1) d’étudier l'effet anti-remodelage de Tat-FADDp dans un modèle murin d’IC,
(2) de développer des peptides Tat-FADDp de seconde génération,
(3) d’étudier in vivo la fenêtre temporelle thérapeutique, la pharmacocinétique ainsi que la biodistribution du peptide.
Cette stratégie innovante ciblant spécifiquement l’interaction FAS:FADD impliquée dans les mécanismes délétères tels que l'apoptose, l'inflammation, l'hypertrophie et la fibrose permettra d'inhiber précocement les lésions IR, le remodelage ventriculaire, afin de réduire la morbi-mortalité et le coût économique associé. Le projet HFADD aura un fort impact en santé publique, en diminuant la mortalité et les coûts sociétaux de l’IC.
Notre plan de valorisation comprend le dépôt de nouveaux brevets et la création de notre propre start-up avec l'aide de la structure de valorisation SATT AxLR du CNRS.