Modélisation de pathologies rétiniennes héréditaires à partir de cellules iPS humaines – eyePS

Les modèles cellulaires de maladies neurodégénératives développés à partir de cellules souches humaines pluripotentes induites (iPS) ont la capacité de reproduire les processus cellulaires et moléculaires conduisant à la maladie. Concernant les maladies de la rétine, la technologie des cellules iPS est particulièrement intéressante pour les maladies dégénératives héréditaires telles les rétinites pigmentaires (RP) qui affectent plus d'un million et demi de personnes à travers le monde. Bien que certains modèles rongeurs de RP puissent être utilisés pour étudier certains aspects de la pathologie de la maladie, leurs rétines ne possèdent pas toutes les caractéristiques d’une rétine humaine et ne reproduisent pas forcément tous les signes cliniques de la maladie. Ainsi les cellules rétiniennes issues de cellules iPS des patients atteints de RP peuvent être utilisées pour comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires liés à des mutations spécifiques.
Nous avons généré des lignées de cellules iPS d’une forme spécifique de rétinite pigmentaire (RP) due à des mutations dans un gène codant pour un facteur d’épissage. Aucun modèle animal ne permet aujourd’hui d’étudier fidèlement la pathogénicité de ce type de dystrophie rétinienne causée par des mutations dans un gène d’expression ubiquitaire. Les lignées de cellules iPS mutées pour PRPF31 devraient nous permettre de déterminer les mécanismes responsables de la dégénérescence rétinienne en lien avec ces mutations. Afin d’identifier le(s) type(s) de cellules rétiniennes touchées, nous étudierons le phénotype des photorécepteurs et des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien issus de ces cellules iPS porteuses d'une mutation. Nous déterminerons si la présence de transcrits différentiellement exprimés et/ou épissés suite à des mutations dans PRPF31 peut expliquer la maladie. Nous tenterons de corriger le phénotype rétinien par une approche d'edition de gène (ou « gene editing ») menant à une augmentation de l'expression de PRPF31. Ces modèles de cellules iPS sont d’un intérêt majeur pour les études précliniques et la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques (criblage pharmacologique, validation de nouveaux systèmes de thérapie génique...).