Agonistes Beta-3 adrénergiques dans les Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin – B3ID

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), regroupant la maladie de Crohn et la recto-colite hémorragique, constituent un problème majeur de santé publique dont l’incidence est en constante augmentation. Les thérapeutiques disponibles sont uniquement symptomatiques. De plus, une grande proportion de patients ne répond pas (ou temporairement) aux traitements. Ainsi, il existe un réel besoin de développer de nouveaux médicaments capables d'agir à la fois sur la phase aiguë et chronique de la maladie. La physiopathologie des MICI reste encore mal expliquée, mais elle est caractérisée par une réaction pro-inflammatoire altérée/inappropriée vis-à-vis des bactéries intestinales, aboutissant au recrutement local de macrophages inflammatoires, de neutrophiles et de lymphocytes Th1 / Th17. Ces cellules vont produire des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNFa, l'IL-23, l'IL-17 et générer un stress oxydant, impliqués dans la destruction de la muqueuse intestinale.
Parmi les facteurs environnementaux, le stress, via la sécrétion de catécholamines, est capable d’activer les récepteurs a-adrénergiques, qui sont pro-inflammatoire, alors que les récepteurs ß2-adrénergiques exercent un effet immunosuppresseur. Il existe également un troisième sous-type au sein de cette famille : l'isoforme ß3 du récepteur. Nous avons récemment démontré que ce récepteur est exprimé sur les macrophages humains et que sa stimulation induit une polarisation vers un phénotype de type M2, conduisant à des effets anti-inflammatoires et antioxydants. En outre, nous avons également démontré que le récepteur ß3 est exprimé sur les lymphocytes humains et que sa stimulation conduit à la production d'AMPc, qui est impliqué dans l'activité suppressive des Tregs sur les lymphocytes et les cellules dendritiques. Enfin, dans une étude in vivo en cours, nous avons montré que l’administration hebdomadaire d’un agoniste ß3 prévient la formation de polypes chez les souris ApcMin, via un effet anti-inflammatoire. Ces résultats suggèrent donc que la stimulation des récepteurs ß3-adrénergiques pourrait être intéressante pour les MICI. Par ailleurs, les agonistes ß3 sont des composés hautement lipophiles. Par conséquent, nous souhaitons utiliser notre technologie récemment brevetée pour nano-vectoriser nos agonistes ß3 afin de résoudre les problèmes de solubilité, mais aussi pour libérer nos agonistes de façon plus ciblée au sein des cellules immunitaires.
Objectifs spécifiques : 1) caractériser le rôle immuno-modulateur des agonistes ß3 par différentes approches, afin d'apporter une "preuve de concept". 2) développer une formulation contenant un agoniste ß3 nano-vectorisé par des lipoprotéines, qui pourra être administrée à des patients atteints de MICI, en vue de traiter les crises et/ou de les maintenir en rémission.
En terme d'impact sociétal, le projet B3ID permettra de développer une nouvelle formulation innovante combinant un agoniste ß3 vectorisé qui pourra être testée dans des essais cliniques thérapeutiques en vue de démontrer sa capacité à maintenir la rémission et à prévenir la rechute chez les patients atteints de MICI. L'impact économique de cette nouvelle formulation semble très prometteur compte tenu de la fréquence des MICI dans le monde et de la nécessité de disposer de traitements plus efficaces/moins toxiques. Enfin, l'originalité de l'approche est également que nous voulons rééduquer les cellules immunitaires au lieu de les dépléter, ce qui permettrait une utilisation de façon chronique.
Pour atteindre les objectifs du projet B3ID, nous proposons une approche 1) translationnelle utilisant des modèles cellulaires et tissulaires humains, des modèles in vivo murins et 2) multidisciplinaire (aspects galéniques, pharmacocinétique, pharmaco-imagerie). Le projet B3ID est un projet de recherche qui donnera la possibilité à un jeune chercheur de développer sa propre thématique de recherche et à terme de diriger son propre groupe de recherche