Régulation moléculaire de la différenciation des monocytes : des mécanismes aux cibles thérapeutiques – MonoDiff

Au cours d'une inflammation, des monocytes sont rapidement recrutés et se différencient in situ en macrophages dérivés de monocytes (mo-Mac) ou cellules dendritiques dérivées de monocytes (mo-DC). Lors des réponses immunitaires, les mo-Mac sont généralement impliqués dans l'élimination des pathogènes, tandis que les mo-DC peuvent stimuler les cellules T ou transporter les antigènes dans les ganglions lymphatiques. Cependant, dans les maladies inflammatoires et autoimmunes, les cellules dérivées de monocytes entretiennent l'inflammation et sont à l'origine des dommages tissulaires. Ce phénomène a été mis en évidence dans divers modèles pathologiques chez la souris, et chez l'homme dans la maladie de Crohn, le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde.
Alors que le rôle joué par les cellules dérivées de monocytes dans l'inflammation et les maladies inflammatoires est maintenant bien documenté, les mécanismes de différenciation des monocytes en mo-Mac et mo-DC restent mal caractérisés. En particulier, on ne sait pas quels stimuli orientent la différenciation des monocytes vers mo-DC ou mo-Mac. De plus, on ne connaît pas les réseaux transcriptionnels qui induisent le programme de différenciation des mo-DC et mo-Mac.
En raison de leur rôle central dans la physiopathologie dans les maladies inflammatoires, les monocytes et les cellules dérivées de monocytes sont devenues ces dernières années des cibles prometteuses pour de nouvelles thérapies. Une meilleure compréhension de l'ontogénie moléculaire des cellules dérivées de monocytes fournirait des nouvelles cibles moléculaires pour la thérapie des maladies inflammatoires.

Dans ce projet, nous étudierons ces questions en utilisant un nouveau modèle de culture des mo-DC et mo-Mac humains, que nous avons mis au point au cours de nos travaux préliminaires. Dans ce modèle de culture, nous pouvons générer des DC et macrophages qui sont très similaires aux DC et macrophages inflammatoires humains présents in vivo. De plus, dans nos travaux préliminaires, nous avons identifié des facteurs de transcription impliqués dans la différenciation des mo-DC et mo-Mac. Nous avons également mis en évidence que les signaux dérivés de pathogènes influencent la différenciation des monocytes.

Les objectifs du projet sont:
1) de déterminer comment les signaux dérivés de pathogènes influencent la différenciation des monocytes vers mo-DC ou mo-Mac au niveau moléculaire
2) d'identifier les réseaux transcriptionnels clés dans le dévelopement des mo-DC et mo-Mac
3) de déterminer si les facteurs de transcription que nous avons identifiés sont impliqués dans l’engagement dans la différenciation ou dans le maintien de l'identité cellulaire des mo-DC et mo-Mac.
Ces résultats seront essentiels pour la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à moduler la différenciation des cellules dérivées de monocytes.