Stucture et dynamique des reseaux de signalisation qui controllent la différentiation et les fonctionnalités des lymphocytes T primaires – LYMPHOSCAN

Les cellules T sont des effecteurs majeurs de la réponse immunitaire. Elles expriment à leur surface le récepteur des cellules T (TCR) qui reconnaît de manière spécifiques des peptides antigéniques dans le contexte du complexe majeur d’histocompatibilité (pMHC). L’affinité de ces interactions et le nombre de récepteurs engagés sont des facteurs essentiels qui déterminent la qualité des signaux intracellulaires dictant la nature des réponses cellulaires engagées. Bien qu’une partie des éléments moléculaires clefs impliqués dans cette signalisation ait été identifié, notre connaissance sur la composition et la régulation du réseau global de signalisation du TCR demeure très incomplète. En outre, au-delà de l’identité des composants moléculaires, cette lacune est d’autant plus évidente pour ce qui concerne les informations quantitatives relatives aux variations de signaux liés à la force de l’interaction TCR-pMHC dans les lymphocytes T primaires. De ce constat, né une incertitude manifeste à prédire les évènements moléculaires permettant de modifier l’activation des lymphocytes T, limitant de fait le développement de nouvelles molécules thérapeutiques. En tenant compte de ces points, je propose de financer le projet LymphoSCAN (Structure and dynamics of signaling networks controlling functional outcomes in primary T lymphocytes). Le but de LymphoSCAN est d’identifier les composants et les circuits moléculaires opérant au sein du réseau de signalisation du TCR qui permettent à la cellule T d’encoder en réponses biologiques distinctes les variations qualitatives et quantitatives de l’interaction TCR-pMHC. Ce projet est élaboré sur une double expertise qui combine une analyse protéomique innovante et l’utilisation de modèles de souris adaptés à l’étude du système immunitaire. Précisément, LymphoSCAN permettra d’identifier les patterns de phosphorylation spécifiques qui encodent pour la force du signal délivrée par le TCR et les associera aux multiples réponses fonctionnelles qui peuvent être déployé par les lymphocytes T. Enfin, en utilisant des méthodologies issues de l’ingénierie génétique, ce projet s’attachera à valider la fonction de nouveaux effecteurs et points de régulations moléculaires. Finalement, notre projet vise à générer une ressource complète des mécanismes moléculaires qui régulent les lymphocytes T, un prérequis essentiel à l’élaboration et au design de nouveaux outils thérapeutiques.