Cartographie génomique et caractérisation biologique de biomarqueurs métabolomiques associés au risque d’asthme et d’obesité – MetabAsthma

Les résultats des études génétiques et moléculaires suggèrent une relation étiologique entre l'asthme et l'obésité. Les études d'association pangénomique (GWAS) ont identifié des régions du génome communes associées à ces maladies, qui ont également en commun des modifications de mécanismes immunologiques et des changements dans l'architecture du microbiote intestinal et dans les métabolites microbiens. Ces observations suggèrent l’existence d’un phénomène de pléiotropie dans l'asthme et l'obésité. Le projet a pour objectif de définir de nouveaux mécanismes biologiques communs au risque d'asthme et d'obésité grâce à une combinaison d’analyses génétiques et métabolomiques dans la cohorte française « Etude épidémiologique des facteurs Génétiques et Envrionementaux de l’Asthme» (EGEA, n=1400), suivies d'analyses similaires dans une étude Canadienne indépendante (Saguenay-Lac-Saint-Jean, SLSJ n=1200), pour évaluer la robustesse des résultats, suivie par la caractérisation des rôles biologiques des métabolites associés à l'asthme et à l'obésité dans un modèle pertinent chez la souris. Le profilage métabolomique appliquera à la fois des approches non ciblées (Résonance magnétique nucléaire -1H RMN, et spectrométrie de masse -MS), qui généreront des données quantitatives pour environ 5000 (MS) et 15 000 (RMN) signaux spectraux, et une plate-forme ciblée (Metabolon), qui facilitera l'attribution des métabolites dans les données spectrales de RMN et MS. Nous utiliserons les données de profilage du métabolome pour effectuer des études d'association (MWAS) avec de ces métabolites avec à la fois l’asthme et l’adiposité (mesurée par l’Indice de Masse Corporelle) dans EGEA. Les données génotypiques disponibles dans EGEA permettront de réaliser des études pan-génomiques avec les données quantitatives du métabolome pour localiser les gènes associés à des variations dans l'abondance des métabolites et ceux associés à l’asthme et l’IMC. Nous appliquerons des méthodes de randomisation mendélienne pour identifier les métabolites ayant un effet causal sur l'asthme et l'obésité. Cette étude génétique et métabolomique sera reproduite dans la cohorte SLSJ, afin d'évaluer la robustesse des résultats de MWAS et GWAS dans EGEA. Enfin, les concepts élaborés chez l'homme seront testés in vivo dans un modèle de souris d'asthme et d'obésité induits expérimentalement. Les souris seront traitées de manière chronique par les métabolites candidats afin de tester leurs effets biologiques sur des phénotypes représentatifs de l'obésité et de l’asthme et d’analyser les conséquences moléculaires sur le métabolome et le transcriptome. METABASTHMA contribuera à enrichir nos connaissances dans les domaines génétiques et épidémiologiques de l'asthme, à travers des profils métaboliques représentatifs d’un risque d’asthme et d’obésité. Il fournira des biomarqueurs métaboliques à visée diagnostique, y compris des produits du métabolisme de la flore microbienne intestinale, en lien avec les effets de gènes de susceptibilité de l'hôte, de son mode de vie et d’expositions environnementales et qui pourront être utilisés pour mieux défiir des groupes de sujets à risque de développer un asthme et l’obésité. Les resultats du projet permettront d’améliorer notre connaissance du risque génétique d'asthme et d'obésité associée et offrira de nouvelles opportunités de prévention et thérapeutiques.