Rôle de la signalisation Hedgehog dans la longévité et la neuro-protection chez la drosophile. – HHneuro

Chez l'homme, le vieillissement s'accompagne d'une augmentation de la prévalence des maladies neurodégénératives (Bishop et al, 2010). Au niveau cellulaire, le vieillissement a été associé à divers défauts qui aboutit à une perte de cellules irremplaçables, y compris les neurones et les cellules gliales dans le cerveau, entraînant une altération des réseaux synaptiques neuronaux et de leur fonction cognitive (Ouchi et al, 2005; Kraft et al. , 2012; Medeiros et LaFerla, 2013). À l'échelle mondiale, il existe une nécessité accrue de promouvoir la longévité et de maintenir une fonction cérébrale adulte viable et saine. Les systèmes modèles tels que Drosophila melanogaster sont utilisés comme un paradigme précieux pour les études sur la longévité, en raison de leur durée de vie relativement courte, de leur accessibilité génétique et de leur homologie chez les mammifères (Grandison et al., 2009; Broughton et al., 2010). Cependant, seules des informations limitées sont disponibles sur les principales voies impliquées dans le maintien de l'intégrité du cerveau chez les adultes. L'objectif général du projet est d'acquérir une connaissance approfondie de la façon dont la voie de signalisation Hedgehog (Hh) chez la drosophile est capable de promouvoir une longévité saine et de maintenir la viabilité du cerveau adulte pendant le vieillissement. Nos résultats actuels indiquent que la signalisation Hh est impliquée dans la détermination de la durée de vie ainsi que dans la neuroprotection pendant le vieillissement, mais le mécanisme impliqué est encore inconnu. Nous proposons que l'expression neuronale et la sécrétion de Hh dans le cerveau adulte active la cascade de signalisation Hh dans les cellules gliales, qui entraîne par la suite la transcription de cibles neuroprotectrices dépendantes de l’activité Ci/Gli, y compris un réseau de protéines chaperones. L'une de ces chaperones, lorsqu'elle est exprimée dans les mouches mutantes pour Hh, exerce un puissant effet neuroprotecteur en corrigeant la longévité raccourcie, les défauts neuronaux et une locomotion faible observes dans les mutants Hh. Il est important de noter que cette activité corrige également la longévité et les problèmes de locomotion dans un modèle de maladie de Parkinson (PD). Dans l'ensemble, nos études suggèrent que la communication neurones-cellules gliales dans le cerveau adulte est le mécanisme par lequel la voie de signalisation Hh est activée dans la glie, ce qui facilite une neuroprotection soutenue, vraissemblablement via la régulation de facteurs neuroprotecteurs dans la glie.

Le projet que nous proposons vise à identifier le répertoire complet des cibles de Hh responsables du maintien de la viabilité neuronale pendant le processus de vieillissement. L'analyse des profils d'expression génique spécifiques de la glie dans les mouches Hh mutantes révélera de nouvelles connaissances et informations de base sur le processus de vieillissement. Ces facteurs neuroprotecteurs pourraient représenter de nouvelles cibles thérapeutiques pour maintenir un vieillissement en bonne santé et retarder l'apparition de maladies associées à l'âge. Nous proposons également d'analyser de manière détaillée le réseau de protéines chaperones régulé par Hh en mettant l'accent sur leur rôle dans le maintien de la viabilité du cerveau chez les adultes. Enfin, nous proposons d'évaluer le potentiel de signalisation Hh pour fournir une neuroprotection dans un modèle in vivo induit par l’ a-synucléine. À notre connaissance, l'impact de la voie Hh sur l'homéostasie du système nerveux au cours du vieili-lissement n'a jamais été abordé. Tous les objectifs ci-dessus seront abordés par des expériences proposées et développées dans le programme de travail de ce projet grâce à l'expertise technique complémentaire des laboratoires de S. Schneuwly (DFG) et P. Thérond (CNRS).