Rôle du fer dans la pathologie du NASH – IRONASH

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) affecte 30% du population. Un sous-groupe de patients progresse vers la stéatohépatite non alcoolique (NASH), une forme plus grave de la maladie, qui peut évoluer vers une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire. Actuellement, aucun traitement n'est disponible pour limiter la progression de la maladie.
Des études cliniques suggèrent que l’accumulation de fer dans les hépatocytes et/ou les cellules de Kupffer aggrave le développement clinique du NAFLD. L’accumulation de fer hépatique pourrait résulter de l’augmentation de la production d'hepcidine, comme observé chez les patients NAFLD. L'hepcidine a un rôle central dans la régulation du métabolisme du fer en dégradant l’exportateur cellulaire de fer, la ferroportine, conduisant ainsi à une inhibition de l'efflux de fer des entérocytes, des macrophages et des hépatocytes. Ainsi un excès d’hepcidine provoque la séquestration de fer dans les hépatocytes et les cellules de Kupffer.
La caractérisation de la voie de signalisation stimulant l'hepcidine dans le NAFLD est très importante d’un point de vue biomédical, car la prévention de l’accumulation de fer dans les hépatocytes et les cellules de Kupffer pourrait retarder la progression de la NAFLD vers la NASH. Ainsi, cibler cette voie de signalisation pourrait constituer une nouvelle perspective thérapeutique pour les patients NAFLD/NASH.
Dans ce projet, nous allons : 1) évaluer la contribution du fer dans les hépatocytes et les cellules de Kupffer sur la progression du NAFLD ; 2) développer de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur l'inhibition de l'hepcidine pour prévenir l'accumulation de fer dans le NAFLD ; 3) identifier les biomarqueurs permettant la prédiction de la progression de la maladie ; 4) caractériser le (s) mécanisme (s) conduisant à la dérégulation de l'hepcidine dans le NAFLD.
La réussite de ce projet répondra directement à un besoin primordial en santé publique. En effet, ce projet démontrera le lien entre l’accumulation de fer et la progression du NAFLD et définira de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à réduire le fer hépatique et limiter la progression de la maladie. Ces nouvelles thérapies pourraient être bénéfiques pour des millions de personnes dans le monde.