Etude de la dysfonction des cellules souches musculaires au cours du sepsis – PUSHUPS

Le sepsis est un syndrome d’infection générale, grave de l’organisme avec souvent une inflammation systémique importante et non contrôlée. Dans les cas de sepsis grave, également appelés choc septique, la mortalité est de 40% à 50% et concerne 200.000 personnes aux Etats-Unis chaque année.

De nos jours la prise en charge des patients s’améliore et la mortalité diminue, cependant les patients ont de plus en plus de séquelles sur le long-terme. Ainsi parmi les survivants la moitié développe des neuromyopathies, c’est-à-dire une forte faiblesse musculaire, qui peut être handicapante et qui peut durer 5 ans. De nombreuses études ont montré que cette faiblesse musculaire avait 3 origines : i) une dégradation protéique exacerbée et une synthèse de protéines musculaires qui ne compense pas ii) des défauts d’excitabilité de la membrane musculaire iii) des problèmes métaboliques, notamment des dysfonctions mitochondriaux.

Nous avons démontré au laboratoire qu’en plus des défaillances précédemment mentionnées les cellules souches musculaires appelées cellules satellites perdaient leur fonctionnalité. En effet en condition normale les cellules satellites sont capables, en cas de blessure ou pour assurer le renouvellement normal du muscle de s’activer, se diviser, se multiplier et fusionner pour reformer des fibres musculaires. Nous avons démontré qu’après un sepsis ces cellules deviennent défaillantes, ne remplissant plus leur rôle dans la régénération du muscle. Cette défaillance est due à un effondrement de la masse mitochondriale ayant comme impact entre autres la diminution drastique de la quantité d’ATP, entrainant la disparition de ces cellules par apoptose après leur activation.

Nous avons utilisé les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) durant un sepsis afin d’exploiter leur propriétés immuno-régulatrices, mais également anti-apoptotiques afin de diminuer les effets néfastes dus au sepsis. Nous avons démontré que la régénération des muscles après un sepsis et injection de MSCs était restaurée grâce à la restauration des cellules satellites. Les cellules satellites retrouvent une masse mitochondriale et de l’ATP en quantités suffisantes pour assurer leur rôle. Nous avons ainsi observé une diminution de l’inflammation systémique et une restauration des capacités régénératives du muscle. Nous avons également observé que ces cellules souches mésenchymateuses étaient capables de transférer leurs mitochondries saines aux cellules satellites dont les mitochondries étaient défaillantes après un sepsis. Au niveau fonctionnel, la mesure de la force musculaire était également grandement augmentée lorsqu’en condition septique les muscles reçoivent une injection de MSCs.

Nous avons deux objectifs : tout d’abord comprendre par quel(s) mécanisme(s) cellulaire(s) s’effectue(nt) le transfert de mitochondries, et ensuite en collectant des échantillons de muscle provenant de patients atteints de sepsis, nous allons caractériser l’état de ces cellules souches musculaires Humaines afin d’évaluer leur capacités à régénérer le tissus, afin de confirmer nos observations initialement faites sur un modèle animal. Cette étude translationnelle nous permettra de développer de nouvelles thérapies afin de pallier aux effets néfastes du sepsis sur le muscle et plus largement sur les neuromyopathies acquises en réanimation qui concerne tous les patients qui sont alités et intubés à l’hôpital plus de 7 jours.