Identification du rôle du facteur de transcription E2F1 dans l’identité et la plasticité de la cellule bétâ pancréatique – BETAPLASTICITY

Le Diabète de type 2 (DT2) est caractérisé par des niveaux élevés de glucose dans le sang en raison d’un dysfonctionnement de la cellule beta pancréatique sécrétrice d’insuline face à une résistance à l'insuline des tissus périphériques. En France, la prévalence globale du diabète est actuellement estimée à 6% de la population, avec un taux d'accroissement annuel de 5,4%. Suite à des modifications de style de vie et / ou des traitements pharmacologiques, le contrôle à long terme de la glycémie reste un défi pour la plupart des patients, en particulier lorsque que la capacité la cellule beta pancréatique à sécréter de l'insuline diminue avec le temps. Bien que la plupart des traitements de DT2 actuels, en dehors de la metformine, soit basée sur le rétablissement de la sécrétion d'insuline au niveau du pancréas (sulfonylurée, exhausteurs de incrétines, GLP-1 mimétiques, ...), peu de médicaments ont démontré une efficacité à long terme ou peu d'effets secondaires. Restaurer une masse de cellules beta et leur fonction représente donc un domaine de recherche intensif afin de trouver la prochaine génération de médicaments anti-diabétiques.
Pour les formes communes de DT2, les études d'association pangénomique, ainsi que des études post-mortem d’échantillons de pancréas de patients diabétiques, ont conduit à la conclusion que la dysfonction des cellules beta pourrait jouer un rôle majeur dans la pathogenèse du DT2. Cependant, bien qu'une réduction de la masse des cellules ß se produise au cours du DT2, les défauts dans la fonction des cellules beta responsables de la perte de la masse des cellules beta sont à l’heure actuelle inconnus.
Le maintien de l'identité des cellules beta et leur fonction (par exemple la sécrétion d'insuline) est donc une étape cruciale pour prévenir le développement du DT2. Des travaux récents suggèrent que le dysfonctionnement des cellules beta et leur perte dans le DT2 peut être due à la perte de l'identité de ces cellules. Dans ce contexte, la dédifférenciation et / ou transdifférenciation partielle ou totale des cellules beta ont récemment émergé comme un mécanisme clé pouvant contribuer à la perte de l'identité de ces cellules au cours de DT2.
Décrypter les mécanismes de contrôle de masse et / ou de la fonction beta est donc très pertinent et pourrait avoir des conséquences importantes pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le diabète. Des preuves croissantes ont démontré une relation étroite entre les régulateurs du cycle cellulaire, l'homéostasie du glucose et la prolifération et la fonction des cellules beta. Dans le but de mieux comprendre la fonction des régulateurs du cycle cellulaire dans la plasticité du pancréas, nos données préliminaires ont démontré le rôle clé joué par un régulateur du cycle cellulaire particulier dans le maintien de la masse des cellules beta. Les observations que l'inhibition de son activité dans les îlots humains diminue l'expression des marqueurs spécifiques de la cellule beta, altère la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose, et augmente l’expression de marqueur des cellules alpha productrice de glucagon, suggèrent fortement que 1- sa fonction permet le maintien d'une cellule beta fonctionnelle et 2- son absence peut contribuer à la perte des cellules beta au profit des cellules alpha, comme observé dans le DT2.

Dans ce projet, nous allons développer des approches originales, tels que des modèles de souris KO et KI conditionnelles, des expériences de lignage cellulaire et des approches génomiques pour mieux comprendre les mécanismes de dedifferenciation/transdifferenciation au cours du diabète, en associant des experts dans leur domaine de la recherche (Dr JS Annicotte, Dr P. Collombat et Pr P. Froguel). Les données générées dans notre projet BETAPLASTICITY vont nous permettre d'identifier de nouvelles cibles impliquées dans la dédifférenciation des cellules beta dans le DT2.