Validation de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir l'accumulation de collagène au cours de la fibrose cardiaque: les procollagen C-proteinase enhancers – CardiActiV

La fibrose cardiaque est la conséquence commune et souvent mortelle de nombreux troubles cardiovasculaires (hypertension, sténose aortique, infarctus, valvulopathies…), métaboliques (obésité, diabète…) ou liés au vieillissement. Elle est caractérisée par l’accumulation excessive de matrice extracellulaire qui conduit à l’augmentation de la rigidité du muscle cardiaque, et, aux stades avancés, à l’insuffisance cardiaque, une des causes majeures d’hospitalisation et de décès dans le monde. Si les modulateurs du système rénine-angiotensine-aldostérone ont montré un certain bénéfice pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, il n’existe pas aujourd’hui de thérapie anti-fibrotique spécifique malgré un marché potentiel estimé à plusieurs milliards d’euros.
Quelle que soit l’étiologie de la fibrose, les collagènes I et III sont les composants principaux de la matrice extracellulaire interstitielle déposée au niveau du myocarde et responsable de sa rigidification. L’inhibition de leur biosynthèse constitue donc une approche pertinente du traitement de la fibrose. Les collagènes sont synthétisés sous forme de précurseurs solubles, les procollagènes, qui doivent subir une maturation protéolytique pour s’assembler sous forme de fibres. Cette étape, qui constitue l’étape limitante de la fibrillogénèse, est sous le contrôle de deux protéines extracellulaires, les Procollagen C-Proteinase Enhancers (PCPE-1 et -2). Le mécanisme d’action de ces activateurs très efficaces et spécifiques des protéases responsables de la maturation des collagènes a été élucidé récemment par l’un des partenaires du projet. Nos résultats préliminaires, ainsi que des données de la littérature, indiquent une forte corrélation entre les taux d’expression des PCPEs et la fibrose cardiaque. Cependant, l’absence d’outils permettant d’inhiber les PCPEs empêchait jusqu’à présent d’évaluer une stratégie pharmacologique ciblant ces protéines. De nouveaux ligands de haute affinité développés par le consortium (DARPins) permettent désormais de l’envisager. Dans ce projet, nous voulons valider l’hypothèse que les PCPEs contribuent à l’accumulation anarchique de collagène au cours de la fibrose cardiaque et évaluer l’intérêt des DARPins pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques et diagnostiques de la fibrose cardiaque.
Pour y parvenir, nous analyserons l’expression des PCPEs et de leurs partenaires dans des biopsies humaines de fibrose cardiaque ainsi que dans un modèle de fibrose cardiaque chez le rat, déjà validé au sein du consortium. Nous chercherons à mieux comprendre les fonctions des PCPEs au niveau du cœur par la caractérisation approfondie de leurs effets sur des cultures de fibroblastes cardiaques et de cardiomyocytes, et nous analyserons in vitro l’effet de leur inhibition par un DARPin, sélectionné parmi une liste de 6 candidats potentiels. Enfin, nous étudierons l’effet de ce DARPin dans le modèle animal de fibrose cardiaque, d’abord pour déterminer s’il peut être utilisé comme outil diagnostique, puis pour évaluer l’effet de l’inhibition de l’activité des PCPEs sur le développement de la fibrose et les paramètres cardiaques.
Ce projet collaboratif rassemble quatre partenaires possédant des expertises très complémentaires: un partenaire académique (LBTI-CNRS, Lyon) spécialiste des aspects biochimiques, structuraux et cellulaires liés aux PCPEs, un partenaire clinique (CHU-Dijon) expert de la physiopathologie cardiaque, une entreprise (NVH Medicinal, Dijon) qui développe de nouvelles thérapies à base de produits dérivés des collagènes et une plateforme d’imagerie préclinique (CGFL, Dijon) à la pointe du développement des nouvelles techniques d’imagerie cardiaque.
Innovant et ambitieux, ce projet ouvre des perspectives très prometteuses en termes de développement d’outils thérapeutiques et diagnostiques de la fibrose cardiaque.