Jonctions serrées: de la structure au traitement – T-JUST

Chaque surface, interne ou externe, de l’organisme est couverte par un épithélium. Les épithéliums sont formés d’une couche de cellules qui forment à la fois une barrière contre la perte d’eau et de solutés et transportent l’eau et les solutés de manière coordonnée. Le transport à travers les couches épithéliales utilise deux voies : la voie transcellulaire et la voie paracellulaire. Jusqu’à présent, la voie transcellulaire a principalement été étudiée., Il est récemment apparu que la voie paracellulaire était très spécifique, finement régulée et causalement impliquée dans des maladies humaines. Les jonctions serrées (JS) épithéliales sont les piliers du transport ionique paracellulaire. Les membres de la famille des claudines (CLDN) sont essentiels pour les propriétés des JS. Les claudines sont exprimées dans les JS de manière tissu-spécifique ; cet assemblage détermine la perméabilité et la sélectivité de chaque JS. Les CLDN10, -16 et -19 sont exprimées ensemble dans les jonctions serrées de la branche large ascendante de l’anse de Henle et dans les améloblastes. Ces deux tissus expriment également le récepteur du calcium CaSR qui diminue la perméabilité paracellulaire aux ions divalents. Les CLDN citées ci-dessus sont liées de manière causale aux syndromes d’Hypomagnésémie Familiale avec Hypercalciurie et NéphroCalcinose (HFHNC, CLDN16 et-19) qui associent des anomalies rénales et dentaires et HELIX (CLDN10) qui associe des anomalies rénales, cutanées, dentaires, et salivaires.
A ce jour, les bases des propriétés fonctionnelles des JS et de leur contrôle sont mal comprises. Les conséquences de la modification de la composition en CLDN des JS sur les tissus avoisinants sont cliniquement évidentes mais la physiopathologie en est mal connue. De plus, il n’existe pas de traitement efficace des maladies des JS. Sur la base de ces questions aujourd’hui sans réponse, des résultats préliminaires obtenus par les 3 partenaires du consortium et de la disponibilité de techniques et de modèles animaux et cellulaires adéquats, nous nous sommes donnés pour but :
i) d’identifier les mécanismes par lesquels les claudines déterminent la perméabilité et la sélectivité de la voie paracellulaire, et ceux utilisés pour contrôler les propriétés des claudines ;
ii) de comprendre les mécanismes par lesquels les mutations des claudines sont responsables d’une minéralisation anormale des compartiments avoisinants l’épithelium (néphrocalcinose dans le rein (minéralisation anormale du parenchyme) et amélogenèse imparfaite (défaut de l’émail) dans la dent) ;
iii) de développer des stratégies thérapeutiques des maladies provoquées par les défauts des propriétés des JS; ces stratégies seront basées sur l’utilisation de médicaments affectant les voies de signalisation identifiées au point i).
Les études proposées sont très multidisciplinaires puisqu’elles nécessitent des approches variées, biologiques et structurales, et vont associer des physiologistes rénaux, des odontologistes et des biologistes cellulaires et moléculaires.
Les études réalisées dans le cadre de cette proposition fourniront des connaissances essentielles concernant le rôle des claudines en tant que déterminants de la perméabilité, de la sélectivité et de la structure des jonctions serrées. Elles aideront à élucider les mécanismes responsables des conséquences pathologiques des altérations des jonctions serrées, telles que la néphrocalcinose et l’amélogenèse imparfaite. Enfin, elles ouvriront de nouvelles voies thérapeutiques pour les maladies des jonctions serrées.