Compréhension des mécanismes de remodelage lors de l’évolution de la fibrillation atriale pour le développement de meilleurs traitements – UNMASC

La fibrillation atriale (FA) est la forme la plus fréquente des troubles du rythme cardiaque touchant 1 à 2 % de la population mondiale. Elle est associée à un risque accru d’accidents vasculaires cérébraux et d’insuffisance cardiaque. L’incidence de la FA augmentant avec l’âge, on estime que sa prévalence sera multipliée par 2,5 d’ici les 50 prochaines années du fait de l’allongement de la vie dans les pays industrialisés. La FA représente donc un problème de santé publique majeur qui doit être pris en compte. La FA résulte d’une activité électrique anormale du tissu atrial qui provoque une contraction anarchique et asynchrone du myocarde. Elle trouve son origine au niveau de foyers ectopiques localisés dans la région des veines pulmonaires. L'activité anarchique de ces foyers induit des altérations électro-structurelles progressives qui aboutissent à la génération des épisodes de FA. Ces derniers deviennent de plus en plus soutenus et stimulent de ce fait d'avantage les altérations structurelles.
Différents mécanismes de remodelage ont été mis en avant dans l’étiologie de la FA comprenant 1) un remodelage de l’expression et / ou de la fonction des canaux ioniques (remodelage électrique), 2) un dérèglement de l’homéostasie calcique entrainant une modification du processus liant l’activité électrique à la contraction cellulaire, 3) un remodelage structurel caractérisé par la formation de fibrose et 4) un remodelage métabolique complexe s'intercalant entre le remodelage électrique et structurel. La nature exacte et la chronologie d’installation de ces processus ne sont pas clairement élucidés.
Ainsi le but du projet UNMASC est d’établir dans un modèle animal physiologiquement pertinent (la brebis) les mécanismes responsables de la stabilisation au cours du temps de cette arythmie. Pour mener à bien notre recherche, ce projet rassemble des méthodes d’investigation de recherche clinique et fondamentale, à la fois physiologique et biophysique. Il est réalisé en adoptant une approche intégrative, permettant une étude de la fonction cardiaque de l’animal entier jusqu’à la molécule.

Ce projet s’articule autour trois tâches majeures :

1- La première vise à caractériser la progression de la FA. Pour cela nous terminerons le développement de notre modèle de brebis en FA par une automatisation de l’analyse des ECG et ceci grâce à un système de télémétrie. Cette étape est nécessaire afin de pouvoir caractériser finement l’évolution de la pathologie.
2- La deuxième se focalise sur la compréhension des mécanismes électrophysiologiques, métaboliques et structuraux qui stabilisent la FA. Ces processus de remodelages seront analysés en détails in vivo, ex vivo et in vitro et ceci à la phase précoce, médiane et tardive de la pathologie.
3- La tâche finale sera de développer une nouvelle approche pour traiter la FA. Ainsi les stratégies thermo-ablatives optimisées lors de la tâche 1 seront couplées à une thérapie métabolique se basant sur les études de protéomiques et de métabolomiques développés dans les tâches 1 et 2.

UNMASC combine les forces de deux Instituts Hospitalo-Universitaires, l’IHU LIRYC (Bordeaux) et l’IHU ICAN (Paris). Les expertises scientifiques et cliniques de ces deux IHU permettront de mener à bien ce projet à fort potentiel translationnel. En effet, en plus d’une mise en évidence des mécanismes de remodelages lors de la stabilisation de la FA chez l’animal, les concepts développés seront testés sur des cœurs humains récusés pour la transplantation cardiaque et sur des échantillons d’auricules de patients en FA (bio-banque réalisée par les deux partenaires lors d’une collaboration précédente, EUTRAF). Une telle stratégie permettra d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques personnalisées afin de stopper la progression de la FA chez les patients.