Le Signal Glucose Portal protège du Diabète – POGSIDIAB

L'obésité et le diabète se caractérisent notamment par des dérégulations de la production endogène de glucose. Trois organes, le foie, le rein et l'intestin peuvent produire du glucose dans le sang parce qu'ils expriment l'enzyme clé: la glucose-6 phosphatase (G6Pase). Alors que la production de glucose par le foie est délétère, la production de glucose par l’intestin est bénéfique car elle envoie un signal au cerveau et exerce des effets anti-obésité et anti-diabète relayés par l'hypothalamus. Cela prend notamment lieu quand la production intestinale de glucose est induite par des régimes enrichis en protéines ou enrichis en fibres fermentescibles par le microbiote intestinal. Nous voulons ici faire la preuve de concept que la production intestinale de glucose peut avoir des effets bénéfiques en soi, c’est à dire indépendamment de toute régulation nutritionnelle.
Avec cet objectif, nous allons caractériser de nouveaux modèles animaux originaux développés par le laboratoire. Nous allons étudier la protection des souris sur-exprimant constitutivement la G6Pase intestinale envers le développement de l'obésité et le diabète induit par un régime délétère "occidentalisé" (riche en graisses et en saccharose). En utilisant une procédure de surexpression inductible (par le tamoxifène), nous évaluerons la capacité de la production intestinale de glucose à combattre l'obésité et les dérégulations de la glycémie dans des conditions d’obésité et/ou diabète préétablies. Comme alternative pour mimer la production intestinale de glucose et ses bénéfices métaboliques, nous étudierons l'effet de perfusions de glucose dans la veine porte (via un cathéter) dans des modèles de rongeurs d'obésité, de pré-diabète ou de diabète. Il s’agira notamment des modèles génétiques d’obésité / diabète tels que la souris Ob/Ob, la souris Db/Db, ou le rat Zucker Diabetic Fatty.
En parallèle, nous approfondirons les mécanismes impliqués dans le signal central initié par la production intestinale de glucose. Cela comprendra notamment l’identification des voies nerveuses et de leurs cibles au niveau central, en mettant en jeu une approche d’étude de l’activité nerveuse des neurones in vivo (électrophysiologie sur nerfs gastro-intestinaux disséqués et sur noyaux centraux) et des mécanismes moléculaires qui prennent place dans l'hypothalamus, en mettant l'accent sur l'hypothèse originale d'une interaction entre le signal glucose portal et la signalisation leptinique hypothalamique. Ceci sera étudié notamment en comparant les mécanismes qui prennent place chez les souris déficientes en G6Pase intestinale et chez les souris sur-exprimant la G6Pase intestinale.
Une meilleure connaissance des mécanismes initiés par la production intestinale de glucose et de ses avantages métaboliques pourrait ouvrir la voie à de futures approches de prévention ou de traitement des maladies métaboliques.