Autocrinie et paracrinie de l’axe de signalisation CXCL12/CXCR4-CXCR7 dans la niche ostéo-vasculaire: impact sur la spécification et l’engagement lymphoïde des cellules souches hématopoïétiques – OSTEOVALYMPH

Les cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques (CSPHs) incluant les progéniteurs multipotents (MPPs) résident dans la moelle osseuse (MO) en lien étroit avec des structures spécialisées, les niches endostéales et (péri)-vasculaires. Elles sont à l'origine de la production et du renouvellement des cellules immunes circulantes. La principale divergence des lignages lymphoïde et myéloïde se produit au stade MPP. Les CSPHs et le microenvironnement médullaire établissent des échanges bi-directionnels qui assurent leurs maintiens homéostatiques. Ces processus sont souvent dérégulés en situation pathologique. Les travaux se concentrant sur les MPPs étudient pour la plupart les régulations moléculaires liées à leur spécification vers un lignage. Cependant, notre compréhension de l’influence des facteurs extracellulaires ou de la localisation des MPPs dans la spécification lympho-myeloïde n’est pas résolue. Les progéniteurs lymphoïdes et myéloïdes communs sont générés à partir de sous-populations de MPPs phénotypiquement et fonctionnellement différentes: les MPP2 et MPP3 présentent un biais de différenciation myéloïde alors que les MPP4 seraient responsables du lignage lymphoïde. La localisation et les niches de ces différentes sous-populations de MPPs sont inconnues. Il reste également à déterminer si la localisation régionale des MPPs au sein de la MO influe sur leur spécification au moyen de contacts cellulaires spécifiques et à travers l'implication de facteurs extracellulaires tels que la chimiokine CXCL12. Réciproquement, il reste à définir si les MPPs sont capables de réguler leur propre niche via des interactions avec le stroma médullaire et si oui, par quels mécanismes. Dans ce contexte, les objectifs de ce projet, qui réunit trois partenaires ayant des expertises complémentaires dans l’immuno-hématologie (P1), l’ostéo-immunologie (P2) et la biologie des interactions leuco-stromales (P3), visent à définir le rôle du trio formé par CXCL12 et ses deux récepteurs CXCR4 et CXCR7/ACKR3 dans le maintien de la niche ostéo-vasculaire au sein de la MO et à déterminer l’impact de celle-ci sur la localisation et la spécification des MPPs chez la souris et chez l’Homme. Nous étudierons également si les MPPs régulent leurs niches au moyen de ce trio. La stratégie globale consistera à caractériser l'expression fonctionnelle du trio CXCL12/CXCR4-CXCR7 dans les sous-populations de MPPs et dans les composantes de la niche ostéo-vasculaire, et à établir le transcriptome de ces différents acteurs cellulaires dans le but d’appréhender les interactions moléculaires existant en trans entre les composantes stromales et hématopoïétiques. Nous espérons ainsi identifier des couples ligands/récepteurs impliqués dans la localisation et la spécification des MPPs. Ces expériences seront réalisées chez la souris incluant un modèle original du Syndrome WHIM (SW) qui résulte d’une mutation gain de fonction du gène codant CXCR4 et qui présente une altération des MPPs ainsi qu'une dérégulation de l'expression de CXCL12 dans la MO, et également à partir de prélèvements sanguins et médullaires issus de sujets sains ou atteints du SW.