Rôle de la protéine HMGB1 au cours du stress metabolique – HOLISTic

La progression des chiffres de l’obésité au niveau mondial est très alarmante et vu le nombre potentiel de patients affectés, l’obésité et les pathologies associées sont devenues un problème de santé publique de première importance. Actuellement, l’organisation mondiale de la santé recense 1,4 milliards de patients en surpoids, incluant prés de 500 millions d’individus obèses ! L’obésité peut provoquer la mort, puisqu’elle favorise la progression de nombreuses pathologies qui peuvent entrainer la perte de fonction d’organes vitaux tels que le rein, le coeur ou le foie. La dimension de ce problème de santé publique est sans précédent, et en plus des politiques de prévention (activité physique+ diététique), nous n’avons pas d’autres choix que d’essayer de trouver de nouveaux outils thérapeutiques, qui cibleraient le tissu adipeux lui même mais aussi les tissus impactés indirectement par la prise de masse grasse. Dans ce contexte, des données préliminaires du laboratoire et publiées par ailleurs nous orientent vers une protéine très intéressante appelée HMGB1, capable d’orchestrer l’expression génique dans tous les tissus mais aussi d’induire une puissante réaction inflammatoire lorsqu’elle se retrouve dans le milieu extracellulaire. En effet cette protéine est augmentée dans le sang, les tissus adipeux, et le foie chez l’homme ou la souris obèses comparativement à des conditions contrôles suggérant qu’HMGB1 puisse jouer un rôle dans la progression de l’obésité et des pathologies associées comme les dysfonctions hépatiques. Pour répondre à cette question, nous proposons d’étudier le rôle de la protéine HMGB1 de manière exhaustive au cours d’un projet de recherche translationnel combinant modèles précliniques chez la souris et une cohorte de patients obèses présentant divers degrés de dysfonctions hépatiques appelées NASH. Chez la souris, nous étudierons le rôle d’HMGB1 dans la physiologie du foie au cours du développement de la stéatose en lien direct avec le développement de l’obésité en invalidant spécifiquement le gène hmgb1 dans l’hépatocyte (cre-lox). En parallèle, nous étudierons si des polymorphismes du gène hmgb1 (SNP) peuvent être identifiés chez les patients et corrélés avec le degré de sévérité du NASH. Dans ce cas nous validerons fonctionnellement le(s) polymorphisme(s) identifié(s) in vitro, sur une lignée d’hépatocyte humain, en introduisant le(s) SNP par des techniques innovantes d’édition de gènes. Nous profiterons aussi de cette étude clinique, pour évaluer les taux circulants d'HMGB1 et déterminer si HMGB1 peut constituer un biomarqueur crédible du NASH. Enfin nous essaierons de comprendre le rôle biologique de la forme circulante d’HMGB1 au cours de la progression de l’obésité. Pour cela, nous utiliserons chez la souris, un inhibiteur pharmacologique connu pour bloquer l’action extracellulaire d’HMGB1. Et en parallèle une invalidation du gène hmgb1 sera réalisée dans les adipocytes et les macrophages spécifiquement (cre-lox), pour comprendre si ces types cellulaires contribuent au pool circulant d’HMGB1, et mieux cerner quel pourrait être le rôle d’HMGB1 dans la biologie des ces cellules au cours du stress métabolique. En conclusion, ce projet ambitieux et innovant permettra de mieux comprendre le rôle biologique d’HMGB1, aussi bien sur son rôle intra et extra-cellulaire, en fonction de son tissu d’origine sur la progression de l’obésité et des pathologies associées; mais aussi d’établir si HMGB1 peut constituer chez l’homme une cible pharmacologique crédible et pertinente dans l’optique d’un traitement de l’obésité et des pathologies associées.