EPAC1 : Une nouvelle cible thérapeutique dans les maladies rénales chroniques – EPACK

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un réel problème de santé publique affectant des millions de personnes dans le monde. Même si de nombreux mécanismes contrôlant la progression de la maladie ont été identifiés, à ce jour il n'existe aucun traitement spécifique pour ralentir ou prévenir la progression de l’IRC. Il y a donc un besoin urgent d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour traiter l’IRC.
Nos résultats préliminaires montrent que la délétion gènique de Celen (Celen est sous dépôt de brevet Inserm et ne pouvons donc pas divulguer le vrai nom au grand public) aggrave la perte de la fonction rénale dans un modèle expérimental d’IRC induit par administration d’Ang II ou de sérum néphrotoxique (NTS). Inversement, l'activation de Celen protège contre le stress oxydant (augmenté au stade précoce de l’IRC) et prévient l'expression des marqueurs apoptotiques dans des cellules rénales. L'hypothèse du projet, fortement étayée par nos données préliminaires, est que l'activation de Celen contrecarrera les effets délétères de l'inflammation rénale chronique et la fibrose pour préserver la structure et la fonction rénales lors de l’IRC. Nous pensons que l’activation de Celen peut être une nouvelle cible thérapeutique contre l’IRC.

Les objectifs du projet sont les suivants:
1) Etude des effets de la délétion conditionnelle du gène codant pour Celen dans les podocytes ou les cellules endothéliales dans la progression de l’IRC (modèle NTS).

2) Déterminer les acteurs moléculaires de la signalisation rénale de Celen et identifier de nouveaux régulateurs dans la progression de la néphrite glomérulaire. En particulier, nous étudierons le rôle de Celen dans la fonction mitochondriale (mPTP, surcharge Ca2 +, …). En utilisant les technologies RNA-Seq et ChIP-Seq/q-PCR, nous identifierons les gènes cibles de Celen et les facteurs épigénétiques régulant sa signalisation nucléaire.

3) Déterminer si la surexpression spécifique de Celen dans les podocytes (ou les cellules endothéliales en fonction des résultats obtenus en 1) de souris est suffisante pour prévenir/freiner la progression de la néphrite glomérulaire.

4) Déterminer si l'activation pharmacologique de Celen est néphroprotecteur contre l’IRC.

5) Explorer la pertinence translationnelle de l'expression de Celen dans des biopsies. Le partenaire 2 est en charge d'une cohorte (CORIRLA) de patients IRC à l'hôpital Tenon. Dans le cadre d’une étude pilote, nous analyserons la localisation cellulaire de Celen et de ses effecteurs en aval dans différents types de glomérulonéphrite. Si les résultats sont probants, ils ouvriront la voie à une étude plus large impliquant plus de patients et de partenaires et qui fera l'objet d'une future demande financière.

Les deux partenaires de ce projet souhaitent donc poursuivre leur collaboration existante et mener des recherches fondamentales et translationnelles sur l’IRC. Le partenaire 1 est un expert international de la signalisation/pharmacologie de Celen et des mécanismes physiopathologiques associés à Celen. Le partenaire 2 possède une expertise internationale reconnue en physiopathologie rénale et des modèles expérimentaux de l’IRC ainsi que des plateformes pour l’étude de l'hémodynamique rénale et l'imagerie in vivo.

A l’issue des 3 ans, nous prévoyons obtenir les résultats suivants:
1) Celen joue un rôle majeur dans l’IRC; 2) dissection moléculaire de la signalisation de Celen; 3) activation pharmacologique de Celen ralentit ou prévient la progression de l’IRC; 4) étude observationnelle de la signalisation de Celen dans certaines néphropathies humaines.
L'impact de notre proposition sera scientifique en identifiant un nouveau mécanisme physiopathologique de l’IRC, socio-économique en fournissant une preuve de concept d'une nouvelle approche thérapeutique pour l’IRC et donnera l'opportunité aux jeunes chercheurs de recevoir une formation de haute qualité qui favorisera leur future insertion dans le secteur académique ou privé