Importance des récepteurs cytokiniques de type I dans les cellules musculaires lisses artérielles dans l’Hypertension Artérielle Pulmonaire : A l’interface entre l’inflammation et le remodelage vasculaire pulmonaire – CoVeR

Malgré d’importantes avancées thérapeutiques, l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) reste malheureusement une maladie à issue fatale sans traitement curatif. Les coûts liés aux traitements actuels représentent une préoccupation majeure de santé publique. Les thérapies palliatives actuelles ne ciblent pas l’accumulation des cellules musculaires lisses d’artères pulmonaires (CML-AP) et des cellules inflammatoires à l’origine du remodelage vasculaire pulmonaire, qui conduit progressivement à l’insuffisance cardiaque et au décès.
Il est donc urgent de développer des stratégies thérapeutiques qui ciblent spécifiquement le remodelage vasculaire pulmonaire et ses mécanismes sous-jacents, comme l’accumulation de CML-AP et l’inflammation accrue.
Les récepteurs cytokiniques de Type I (TypeIR) sont des récepteurs transmembranaires qui possèdent un motif d’acides aminés commun (WSXWS) dans leur portion extracellulaire qui reconnait et répond aux cytokines de Type I. De façon intéressante, plusieurs TypeIR sont surexprimés à la surface des CML-AP chez les patients atteints d’HTAP ou dans les modèles expérimentaux, comme les récepteurs pour l’interleukine (IL)-6, la leptine (Ob), et pour le granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Même si les mécanismes qui controllent l’expression basale des TypeIR, et donc l’ampleur des réponses cytokiniques, sont peu connus, les protéines ring finger protein 41 (RNF41) et ubiquitin-specific protease 8 (USP8) apparaissent clairement comme des acteurs clefs de l’adressage/recyclage des TypeIR.
De manière intéressante, mes données préliminaires montrent que les niveaux d’expression élevés de TypeIR peuvent être diminués en modulant RNF41 dans des CML-AP isolées à partir de tissus pulmonaires de patients HTAP.
L’objectif de ce projet translationnel est de comprendre si la modulation des protéines régulatrices des TypeIR pourrait représenter une cible thérapeutique innovante dans l’HTAP.
Le projet CoVeR présente deux tâches principales qui soulèvent des questions clefs de la physiopathologie de l’HTAP
Tâche 1 : Est-ce que la perte du contrôle de l’expression des TypeIR dans les CML-AP et les péricytes contribuent au remodelage vasculaire pulmonaire de l’HTAP ?
Tâche 2 : Peut-on moduler l’expression des TypeIR pour stopper/réverser la maladie ?
Ce projet fait appel à des stratégies expérimentales originales alliant à la fois des études sur échantillons humains (in situ et in vitro à travers l’utilisation de cultures primaires de CML-AP et de péricytes) et in vivo, en alliant les 3 modèles d’HTAP expérimentale, ainsi que l’utilisation de souris ou rats génétiquement modifiés pour les TypeIR.
Ce projet translationnel s’intègre dans les thématiques de notre unité Inserm UMR_S 999, dirigée par le Pr Humbert, comprend les cliniciens de Centre de Référence de l’HTAP (Pr. Humbert), des chirurgiens de l’hôpital Marie Lannelongue (Pr E. Fadel) et des experts en anatomie pathologique (Pr Dorfmüller et Dr Ghigna). L’UMR_S 999 dispose d’un registre de patients (= 1500 patients), d’une biobanque (ADN et serum/plasma de 400 patients), d’une banque de tissus frais explantés (200 échantilons), issus des patients HTAP transplantés à l’Hôpital Marie Lannelongue, ainsi que de patients considérés comme contrôles (soumis à pneumectomie pour tumeurs pulmonaires localisées). A partir de ces échantillons, une banque de cellules isolées de tissus humains (CML-AP et péricytes pulmonaires) en culture primaire a été développée.
La restauration des niveaux d’expression des TypeIR, via la modulation des protéines RNF41/USP8, pourrait représenter une stratégie thérapeutique pertinente pour normaliser ces acteurs clefs du remodelage vasculaire de l’HTP, à l’interface entre inflammation et remodelage vasculaire. Cette approche intégrée de mon projet CoVeR pourrait également s’appliquer à d’autres maladies liées à une suractivité des TypeIR.