Rôle des cellules MAIT dans le diabète de type 1 chez l'homme et la souris – Diab1MAIT

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie autoimmune résultant de la destruction des cellules béta pancréatiques par le système immunitaire. De nombreux travaux se sont focalisés sur les cellules T auto-réactives, toutefois le système immunitaire inné joue également un rôle important dans la physiopathologie et régulation du DT1. Les cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT) sont des lymphocytes T « innés » qui reconnaissent des ligands bactériens, dérivés de la voie de synthèse de la riboflavine, présentés par la molécule de MHC de classe 1 non classique, MR1. Etant donné qu’il a été montré des altérations de la flore et de l’homéostasie de la muqueuse intestinales chez les patients DT1 et les modèles animaux du DT1, nous souhaitons déterminer si les cellules MAIT jouent un rôle clé reliant les anomalies intestinales et le développement du DT1. Cette étude sera réalisée sur des échantillons humains ainsi qu’à l’aide de modèles animaux du DT1. Nos résultats préliminaires obtenus chez les patients et les modèles murins révèlent des anomalies de la fréquence, du phénotype et de la fonction des cellules MAIT dans cette pathologie et ces altérations sont observées chez la souris NOD avant l’apparition du diabète. Un de nos objectif est de caractériser les cellules MAIT chez les enfants au moment du diagnostique du DT1, en comparaison avec des enfants contrôles et de déterminer si les cellules MAIT représentent un nouveau biomarqueur de la progression de la maladie chez les enfants à risque de développer le DT1. De plus, nos données chez des souris NOD déficientes en MR1, et en conséquence ne possédant pas de cellules MAIT, montrent que les cellules T non-conventionnelles jouent un rôle clé dans le développement du DT1. Donc, notre second objectif consiste à mettre en évidence les mécanismes par lesquels les cellules MAIT contrôlent le développement des réponses T auto-immunes dirigées contre les cellules béta pancréatiques, ceci par une analyse des différentes populations immunitaires impliquées dans le processus auto-immun. Notre troisième objectif est déterminer le liens entre les cellules MAIT et les altérations de la muqueuse intestinale dans le DT1, par l’analyse d’échantillons humains et de deux modèles murins du DT1, la souris NOD et l’induction de diabète par des injections répétées de faibles doses de streptozotocine. Notre dernier objectif concerne les relations entre la flore intestinale et les cellules MAIT dans le DT1, par l’analyse de l’impact des cellules MAIT sur la flore intestinale et réciproquement de l’impact sur la fréquence et la fonction des cellules MAIT de gavages par des bactéries produisant, ou non, de la riboflavine (ligands des cellules MAIT) et de bactéries produisant des niveau variables de ligands microbiens (PAMPs) comme les lipopolysaccharides (LPS) et les peptidoglycanes (PG). Ce projet devrait permettre l'identification d'un nouveau biomarqeur du DT1 et ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques du DT1 par la manipulation des cellules MAIT.